將一頭基因改造豬的腎臟連接到一位病人腹部外腿部的血管上，54 小時(shí)后撤下，其間豬腎過(guò)濾廢物和排泄尿液的功能正常，沒(méi)有產(chǎn)生排異反應(yīng)——這是不久前，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院朗格醫(yī)療中心的醫(yī)生所做的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)。醫(yī)生表示，這一案例表明，豬腎可能成為透析患者以及終末期腎病患者的最佳選擇。
在過(guò)去，大部分情境下，一名需要器官移植的病人能做的只有等待，最終能等到并且成功移植的，僅是其中非常小部分的幸運(yùn)兒。
上世紀(jì)九十年代，以豬器官為主要目標(biāo)供體的異種移植研究已經(jīng)在業(yè)內(nèi)出現(xiàn)，從開始的為人追捧，到后來(lái)面臨技術(shù)困境，又因?yàn)閭惱韱?wèn)題而被世衛(wèi)組織禁止。近年來(lái)隨著基因技術(shù)的進(jìn)步，使得「基因改造豬」變得更加適合培養(yǎng)器官，紐約大學(xué)的此次試驗(yàn)也證明，時(shí)隔二十年后，異種器官移植或?qū)⒂瓉?lái)高速發(fā)展期。
「小豬配齊」，或許是未來(lái)又一大醫(yī)療風(fēng)口。
接收者是一名腦死亡患者，有腎功能不全的跡象，經(jīng)過(guò)協(xié)商，家屬同意在為其移除維生儀器前參與試驗(yàn)。
那顆移植的腎臟來(lái)自美國(guó)聯(lián)合治療公司（United Therapeutics）的子公司 Revivicor 研發(fā)的一種科學(xué)家有意改變基因組的豬——GalSafe 豬。經(jīng)過(guò)基因編輯，敲除了豬體內(nèi)能催化細(xì)胞表面表達(dá) α- 半乳糖（α-gal），即一種可能誘發(fā)人體排斥的糖分子的基因。
蒙哥馬利（Robert Montgomery），美國(guó)紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院朗格醫(yī)療中心的一名外科醫(yī)生，將這顆豬腎臟，連接到了病人的腹部外腿部血管上。新腎臟附著在患者腿部血管上并保持在體外，蓋有保護(hù)罩以便進(jìn)行觀察和腎組織取樣。
54 個(gè)小時(shí)后，暫時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)受體免疫系統(tǒng)的排斥反應(yīng)。研究者撤掉了受試者的呼吸機(jī)，標(biāo)志著試驗(yàn)結(jié)束。
這次手術(shù)采用統(tǒng)稱為在體灌流術(shù)的模型，蒙哥馬利說(shuō)，豬腎的功能看來(lái)相當(dāng)正常，它制造的尿量，與移植人類腎臟所預(yù)期的尿量一樣。病人原本異常的肌酐水平（Creatinine level，評(píng)估腎功能的指標(biāo)），在接受豬腎移植后恢復(fù)正常。「來(lái)自逝者的腎臟往往需要數(shù)天到數(shù)周的時(shí)間才開始生效，而這個(gè)豬腎臟立即生效了。」
專家對(duì)此相當(dāng)興奮，「器官捐贈(zèng)等待名單可能會(huì)立刻變得相當(dāng)短?！?/p>
通常，異種器官移植導(dǎo)致的免疫排斥反應(yīng)出現(xiàn)在人體血液供應(yīng)與器官的交界處，但在此次手術(shù)中并未出現(xiàn)。
但在此次試驗(yàn)取得初步成功后，仍需要解決一些復(fù)雜的關(guān)鍵問(wèn)題。基因編輯豬的腎臟雖然沒(méi)有引起超急性排異反應(yīng)（在器官移植 48 小時(shí)內(nèi)發(fā)生的排異反應(yīng)），但尚不知曉是否會(huì)產(chǎn)生加速性排異反應(yīng)（48 小時(shí)至 5 天）、急性排異反應(yīng)（1 周以上）和慢性排異反應(yīng)。
此外，現(xiàn)在采用的基因編輯豬只是敲除了能催化半乳糖分子的基因，但豬器官內(nèi)還隱藏著很多可能潛在引發(fā)人體免疫排異反應(yīng)的物質(zhì)，以及可能引起人患病的微生物，如豬身上特有的病毒等。
當(dāng)然，此次實(shí)驗(yàn)的初步成功仍帶來(lái)很多希望。在目前人體供腎不足的情況下，或許可以把這樣的豬腎用于救治急性腎衰竭病人，短期內(nèi)維持其生命，直到出現(xiàn)可用的人類腎臟，或把豬腎作為永久性移植物，保留在體內(nèi)。蒙哥馬利醫(yī)生說(shuō)，基因工程豬「可能成為可持續(xù)、可再生的器官來(lái)源」。
目前，人體器官供不應(yīng)求是世界性的難題。全世界每年約有 200 萬(wàn)人需要器官移植來(lái)治療疾病，器官供者和受者的比例卻不足 1：20。
腎臟的等待時(shí)間平均為三到五年，40% 的等待移植的患者可能在五年內(nèi)死亡。據(jù)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)，美國(guó)目前有近 107,000 人正在等待器官移植，其中超過(guò) 90,000 人正在等待腎臟移植。根據(jù)《中國(guó)器官移植發(fā)展報(bào)告（2019）》，截至 2019 年底，全國(guó)仍有 47382 人等待腎移植。
中國(guó)器官移植發(fā)展基金會(huì)理事長(zhǎng)黃潔夫在 2020 年指出，目前中國(guó)每年因終末期器官衰竭而等待器官移植的患者約有 30 萬(wàn)人，每年器官移植數(shù)量卻僅有約 2 萬(wàn)例。
異種移植，指將一個(gè)物種的組織移植到另一個(gè)物種體內(nèi)。和同種移植不同的是，異種移植成功的可能性很小。異種之間存在很大差異，負(fù)責(zé)組織排斥的免疫系統(tǒng)很容易識(shí)別出外來(lái)組織，并強(qiáng)烈排斥它。
相比與人類相似度更高的靈長(zhǎng)類動(dòng)物，豬產(chǎn)仔量多、生長(zhǎng)快，因此維持成本較低，也不易引發(fā)倫理問(wèn)題，且豬的器官和人的器官在大小和功能上均有非常相似的地方，多方面綜合考慮，豬在人體器官移植等方面有著巨大的應(yīng)用空間。
然而，由于先天免疫和炎癥反應(yīng)、凝血系統(tǒng)紊亂等安全問(wèn)題以及豬器官本身攜帶病毒的危害性等問(wèn)題，豬器官移植到人體的臨床應(yīng)用舉步維艱。
科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，豬器官移植引起排斥反應(yīng)的主要原因是，人體內(nèi)的天然抗體能識(shí)別出豬細(xì)胞表面的α-半乳糖苷酶（α-gal）、β-半乳糖苷酶（β-gal）和 N-乙酰神經(jīng)氨酸羥化酶（Neu5Gc 蛋白），這 3 種蛋白分別由 GGTA1、B4GalNT2 和 CMAH 基因催化合成。只有將上述 3 個(gè)基因全部敲除，豬器官移植到人體后才幾乎不會(huì)有大的排斥反應(yīng)，才具有進(jìn)入臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)。
本次手術(shù)中使用的腎臟便是通過(guò)敲除編碼糖分子的豬基因獲得的。
轉(zhuǎn)基因豬實(shí)驗(yàn)邏輯，圖源：Revivicor
上世紀(jì) 90 年代，豬器官移植項(xiàng)目曾一度在全球受到追捧，各大制藥廠與企業(yè)致力于研發(fā)免除排異反應(yīng)的藥物，但是，豬器官移植到人體內(nèi)不僅會(huì)產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，且豬基因里含有的逆轉(zhuǎn)錄病毒的序列對(duì)人也有潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此，世界衛(wèi)生組織明令，未找到解決方法之前，停止一切異種器官的臨床試驗(yàn)。
2000 年，國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)提出，一旦 60% 移植了豬心臟的靈長(zhǎng)類動(dòng)物能夠存活 3 個(gè)月，并至少有一定跡象表明其可以存活更長(zhǎng)時(shí)間，就考慮在人身上試用豬心臟。
2003 年，美國(guó) Revivicor 公司創(chuàng)造了世界上第一只敲除α-Gal 糖分子基因的克隆豬。Revivicor 的前身是 PPL Therapeutics 生物技術(shù)公司——正是 PPL Therapeutics，在 1996 年培育出了首個(gè)從成年哺乳動(dòng)物克隆而來(lái)的哺乳動(dòng)物：綿羊多利（Dolly）。
2018 年，《自然》的一篇報(bào)告指出，經(jīng)過(guò)基因編輯的豬心臟移植到狒狒體內(nèi)后正常存活 195 天。德國(guó)科學(xué)家選取幼年豬，基因修飾豬的心臟，將其移植到血壓降至與豬一致的 5 只狒狒體內(nèi)，手術(shù)成功，這意味著人類或許可以進(jìn)行這樣的器官移植試驗(yàn)。
楊璐菡是 eGenesis 公司的聯(lián)合創(chuàng)始人與首席科學(xué)家。在哈佛大學(xué)攻讀博士后期間，她和導(dǎo)師喬治·丘奇（George Church）首創(chuàng)了利用 Cripsr-Cas9 技術(shù)修改豬細(xì)胞基因組的做法，并在 2014 年開始了消除豬基因組中可能的致病基因的工作。
她說(shuō)：「由于無(wú)法預(yù)期什么時(shí)候，以及用什么方法來(lái)解決這些問(wèn)題，異種器官移植行業(yè)遭到了重創(chuàng)，經(jīng)歷了 12 年的停滯?！?/p>
2020 年 9 月，楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)在《自然生物醫(yī)學(xué)工程》上發(fā)表的論文表明其團(tuán)隊(duì)研發(fā)的第三代基因編輯豬（「豬 3.0」）已經(jīng)獲得成功，「豬 3.0」不但在免疫排斥方面有所突破，又敲除了內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）。「豬 3.0」細(xì)胞與人體凝血系統(tǒng)的兼容性更強(qiáng)，還減少了凝血的風(fēng)險(xiǎn)，可以延長(zhǎng)移植器官的壽命。
2020 年 12 月，異種器官移植迎來(lái)了新的篇章。美國(guó)食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個(gè)可以同時(shí)用于人類食物消費(fèi)和作為潛在療法來(lái)源的轉(zhuǎn)基因豬上市，即 Revivicor 研發(fā)的 GalSafe 豬。
也就是本次手術(shù)所用腎臟的供體豬。
GalSafe 豬，圖源：Revivicor
放眼全球，公開資料可查的異種器官移植公司總體數(shù)量并不多。
圖源：生輝
eGenesis 作為啟函生物的姊妹公司，是其中知名度最高的公司之一。今年 3 月，該公司宣布完成了 1.25 億美元的 C 輪融資，用于推進(jìn)在腎臟和胰島細(xì)胞移植方面的主要項(xiàng)目，優(yōu)化現(xiàn)有的基因編輯平臺(tái)和 GMP 廠房。該公司正在創(chuàng)造三種豬的模型，并對(duì)基因工程器官進(jìn)行有效性和安全性測(cè)試，預(yù)計(jì) 2022 年將開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
而在手術(shù)中所用豬腎的豬是由 Revivicor 公司進(jìn)行基因工程改造的。Revivicor 是全美少數(shù)幾家致力于開發(fā)豬器官，以移植到人類身上的生物技術(shù)公司之一。去年 12 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 Revivicor 豬的基因改造，可用于人類食品和藥物制造。目前，這家公司擁有 100 多頭基因改造后的豬，用于移植試驗(yàn)與其他藥物研究。
致力于使用豬器官進(jìn)行人體異種移植的 Miromatrix Medical 公司今年 6 月在納斯達(dá)克上市，成為首個(gè)上市的異種器官移植公司。預(yù)計(jì) 2022 年底，該公司將開始對(duì)其生物工程肝臟進(jìn)行有外部肝臟輔助系統(tǒng)支持下的人體臨床試驗(yàn)。該公司已經(jīng)開發(fā)出灌注去細(xì)胞化和再細(xì)胞化方法，能夠?qū)U棄的豬器官轉(zhuǎn)化為可移植的人體器官。
國(guó)內(nèi)方面，定位為「未來(lái)器官工廠」的中科奧格生物科技有限公司，正通過(guò)基因編輯與克隆技術(shù)培育了十余種基因修飾的人源化豬，用于異種移植研發(fā)，解決臨床移植器官短缺問(wèn)題。今年 9 月，該公司已完成 4500 萬(wàn)元 A 輪融資，目前正在籌建超潔凈級(jí)豬設(shè)施（DPF）醫(yī)用級(jí)異種移植醫(yī)用供體基地，為臨床試驗(yàn)做準(zhǔn)備。
賽諾生物則致力于異種移植對(duì)糖尿病醫(yī)療技術(shù)的突破，其從培育的供體豬體內(nèi)提取胰腺，制備豬胰島細(xì)胞生物制劑，移植入患者體內(nèi)特定部位 (以肝臟為主)，為糖尿病患者重新構(gòu)建較完整的胰島系統(tǒng)，用于治療 1 型糖尿病、有胰島素依賴的 2 型糖尿病和因各種原因行胰腺全切除術(shù)后的患者。
異種器官移植是一個(gè)新興的、巨大的、未被滿足的市場(chǎng)，具有極大醫(yī)療潛力與商業(yè)價(jià)值，不少國(guó)內(nèi)外企業(yè)已率先入局這一藍(lán)海；科學(xué)家們正以精密的試驗(yàn)與先進(jìn)的技術(shù)為支撐，為病人們爭(zhēng)取一個(gè)擺脫焦灼煎熬與等待的未來(lái)。
器官采購(gòu)組織 LiveOnNY 的首席醫(yī)療官艾米·弗里德曼博士說(shuō)：「這是真正前沿的轉(zhuǎn)化手術(shù)和移植，一旦成功了，想想我們可以提供多少移植物，真是令人難以置信！」
（凌晨對(duì)此文亦有貢獻(xiàn)。）
參考資料：
Nerdist
Reuters
The New York Times
medium Emily Mullin Surgeons Transplanted Living Pig Skin Onto Humans for the First Time
豬腎臟首次進(jìn)入人體，短期內(nèi)功能正常，潘登科點(diǎn)評(píng)：國(guó)內(nèi)基因修飾豬已達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平（生輝 2021-10-21）
首次！豬腎臟成功用于人體移植，這些企業(yè)已「搶跑」（搜狐 2021-10-21）
走上餐桌？轉(zhuǎn)基因豬獲 FDA 最新批準(zhǔn)：可防食物過(guò)敏，為人體器官移植鋪路（前瞻網(wǎng) 2020-12-18）
把豬的器官移植給人類，我們還有多長(zhǎng)的路要走 （騰訊網(wǎng) 2020-10-9）
豬器官移植：「二師兄」會(huì)成為人類的救世主嗎？（36 氪 2019-11-26）
本文來(lái)自微信公眾號(hào)“極客公園”（ID：geekpark），作者：張藝萌，36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。
