“不能說我們比別人聰明，只是原發(fā)性技術(shù)創(chuàng)新確實(shí)需要靈感和一點(diǎn)運(yùn)氣，“「思納福醫(yī)療」創(chuàng)始人/CEO盛廣濟(jì)對36氪說道。他們的數(shù)字PCR一體機(jī)DQ-24近日通過FDA、CE、NMPA三項(xiàng)認(rèn)證，成為繼美國伯樂Qxone、德國凱杰QIAcuity后全球上市的第三臺數(shù)字PCR一體機(jī)。
新冠疫情讓核酸檢測、PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）兩個生物學(xué)詞匯出圈。相比于做新冠核酸檢測慣用的二代qPCR（實(shí)時熒光PCR）技術(shù)，三代數(shù)字PCR具有絕對定量、高靈敏度等優(yōu)勢，但受制于高成本和操作的復(fù)雜性，數(shù)字PCR的應(yīng)用推廣還處在起步階段。因此，在行業(yè)內(nèi)，如何實(shí)現(xiàn)數(shù)字PCR儀的一體化、自動化，成為醫(yī)療設(shè)備廠商競逐的方向。
為了實(shí)現(xiàn)從多組件到一體機(jī)，數(shù)字PCR領(lǐng)域巨頭公司伯樂花費(fèi)了近10年的時間。11月在進(jìn)博會上推出數(shù)字PCR一體機(jī)的賽默飛，也歷經(jīng)了反復(fù)的失敗與嘗試，而羅氏仍停留在分體機(jī)的產(chǎn)品狀態(tài)。那么，作為一家成立3年多的中國創(chuàng)業(yè)公司，思納福為什么能夠在短時間研發(fā)出數(shù)字PCR一體機(jī)、并獲準(zhǔn)上市？
盛廣濟(jì)認(rèn)為，基礎(chǔ)是開頭提到的原發(fā)創(chuàng)新：數(shù)字PCR儀在進(jìn)行樣本分割、生成微滴時，用到的“振動注射“技術(shù)。簡單來說，是在程序控制下，通過特制槍頭前端的振動，自動生成穩(wěn)定、均一大小的液滴。這一底層創(chuàng)新，讓思納福避開微流控芯片、刻蝕微孔板等高難度、高成本耗材，有可能將多工具集成到一體機(jī)內(nèi)，且將成本降低一半以上。
思納福數(shù)字PCR“振動注射”生成液滴演示圖
一位業(yè)內(nèi)人士告訴36氪，數(shù)字PCR技術(shù)思路“樣本分割-PCR擴(kuò)增-讀取計(jì)數(shù)”中，后兩步各家原理基本相同，關(guān)鍵差異在于第一步：如何把反應(yīng)體系（比如20微升樣本）等量地分裝成上萬份，每份包含的DNA分子數(shù)服從泊松分布。
針對這一步，當(dāng)前數(shù)字PCR儀主要采用微流控芯片生成液滴、微孔板兩種技術(shù)路徑，前者是伯樂的解決方案，市場占有率較高，技術(shù)較為成熟穩(wěn)定。但伯樂在該技術(shù)路徑建立了龐大的專利保護(hù)體系，足以令后來者繞路而行（凱杰，賽默飛，羅氏都選擇了微孔板技術(shù)）。通過微流控芯片，液滴生成、擴(kuò)增和檢測仍需用到不同的耗材，調(diào)用設(shè)備的不同功能，所以伯樂Qxone內(nèi)部集成機(jī)械手來實(shí)現(xiàn)一體化。
伯樂的微流控芯片生成液滴技術(shù)
微孔板的技術(shù)路徑，可以簡單理解為：在一個芯片上開了數(shù)萬個六邊形微坑，將樣品反應(yīng)液覆蓋到無數(shù)個微坑上方，再在芯片表面加一層特質(zhì)的油膜，避免在擴(kuò)增升降溫過程中，微孔中的反應(yīng)液蒸發(fā)。
思納福繞開微流控芯片的液滴生成方法，提出通過“注射振動”生成液滴，通過特質(zhì)槍頭的振動，在專用油中噴出樣本溶液，滴入形成均勻排列的微小液滴，PCR擴(kuò)增后批量掃描液滴、實(shí)現(xiàn)實(shí)時檢測?！耙?yàn)镈Q-24是八連管直接上機(jī)，就不需要再把八連管里的液體通過移液槍轉(zhuǎn)到特殊的微流控芯片里。從這個角度，無論是自動化操作體驗(yàn)，還是液滴數(shù)量、熒光通道等性能層面，都很有競爭力?！?/p>
思納福數(shù)字PCR一體機(jī)DQ-24
那對于其他數(shù)字PCR廠商來說，“振動注射”的路徑是不可復(fù)制的嗎？針對這一問題，思納福在中、美、日、歐、加等國家布局了相對完備的專利體系；另外盛廣濟(jì)表示，他和團(tuán)隊(duì)在2014年就有了“振動注射”的構(gòu)想，落地過程中，也是全產(chǎn)業(yè)鏈的研發(fā)模式?！昂诵哪＝M全部是我們自己研發(fā)、自己生產(chǎn)，從精密注塑、機(jī)械加工到模具設(shè)計(jì)等，里面有很多know how的東西，所以門檻還是比較高?！?/p>
思納福的數(shù)字PCR一體機(jī)拿到FDA、CE、NMPA三項(xiàng)認(rèn)證，既意味著DQ-24產(chǎn)品已經(jīng)定型，可以合法在全球大部分地區(qū)銷售，也意味著三方監(jiān)管的質(zhì)量規(guī)范體系開始運(yùn)作，產(chǎn)品要能夠接受‘飛檢’的考驗(yàn)。
當(dāng)前思納福在蘇州搭建起約3000平的儀器和試劑研發(fā)中心、7000平的生產(chǎn)制造場地，在北京也有1000平的研發(fā)基地。公司的團(tuán)隊(duì)超過80人，以研發(fā)和生產(chǎn)人員為主，接下來將重點(diǎn)引進(jìn)國內(nèi)外成熟市場推廣團(tuán)隊(duì)。
從行情來看，數(shù)字PCR儀的確實(shí)價(jià)值不菲，以市場占有率約80%的伯樂為例，按自動化水平其產(chǎn)品科分為全手工、半自動化、全自動化三類，免稅價(jià)格依次在120萬元、200萬元、300萬元左右；單個test（試劑加耗材）的價(jià)格在60-120元左右。相比與qPCR的成本，再加上市場上多數(shù)產(chǎn)品的操作難度，三代數(shù)字PCR的代際替換確實(shí)存在挑戰(zhàn)。
但隨著近幾年腫瘤早篩、靶向藥的應(yīng)用，在腫瘤全病程管理中，臨床對分子診斷靈敏度的要求越來越高，數(shù)字PCR的關(guān)注度也逐漸提升。另外，在感染病的監(jiān)測和伴隨診斷方面，由于存在超低載量病毒攜帶者造成病毒擴(kuò)散的情況，多地疾控中心也開始采購、配置數(shù)字PCR儀。
“我們的數(shù)字PCR設(shè)備今年四五月份上市，當(dāng)前裝機(jī)量已超過100臺，招標(biāo)采購和投放試用兩種都有?！笔V濟(jì)表示思納福的產(chǎn)品已在多家有代表性的醫(yī)院和工業(yè)用戶落地裝機(jī)。通過查詢公開招投標(biāo)信息，思納福最近一單中標(biāo)的數(shù)字PCR全自動一體機(jī)，采購金額為140萬/臺，采購方為中科院腫瘤所。
在盛廣濟(jì)看來，振動注射的技術(shù)路徑，可以把成本降低至市場全自動一體機(jī)的一半以下，從而直接下沉到qPCR應(yīng)用場景中。所以思納福的市場是整個PCR領(lǐng)域，不僅包括市場新增的數(shù)字PCR需求，還有qPCR的迭代需求。從分子診斷的靈敏度、檢測的位點(diǎn)數(shù)、準(zhǔn)確度三個層面來看，數(shù)字PCR都優(yōu)于qPCR；如果數(shù)字PCR的成本、操作便捷度可以優(yōu)化，那在各應(yīng)用場景中，就會有技術(shù)替換的可能性。
從過往的經(jīng)驗(yàn)來看，歐洲、美國、日本等地對高端醫(yī)療設(shè)備的接受度更高。盛廣濟(jì)表示思納福獨(dú)立全球化的專利體系布局以及CE，F(xiàn)DA雙證在手，公司在海外市場發(fā)力的條件已經(jīng)成熟，在2022年，公司將全力推進(jìn)歐美市場開拓，產(chǎn)品技術(shù)和專利優(yōu)勢也將得以展現(xiàn)。
根據(jù)美國咨詢機(jī)構(gòu)Grand View Research預(yù)測，2021年，全球分子診斷的市場規(guī)模約440億美元，其中PCR占據(jù)絕對主流，可以預(yù)見的是：數(shù)字PCR還有相當(dāng)大的增長空間。
