過(guò)去兩年，ADC可以說(shuō)是免疫療法的當(dāng)紅炸子雞。
其中，榮昌生物憑借著HER-2 ADC成功出海賺到26億美鈔的故事，更是令不少藥企心動(dòng)不已，大家紛紛集中火力研發(fā)HER-2 ADC。如今的HER-2 ADC賽道，也日漸變?yōu)橐黄t海。
這種情況下，不少藥企對(duì)ADC開(kāi)始差異化打法，盯上了Trop-2 靶點(diǎn)。
由于在多個(gè)癌種中廣泛存在，這使得Trop-2有可能成為一個(gè)泛癌種的靶點(diǎn)。更重要的是，Trop-2靶點(diǎn)，同樣“錢”景可期。
據(jù)美國(guó)證券公司Cowen 預(yù)計(jì)，全球首款Trop-2 ADC藥物Trodelvy每年的最高銷售收入有望達(dá)到40億美元。
并且，與HER 2相比，Trop-2的競(jìng)爭(zhēng)格局要溫和不少，目前全球范圍內(nèi)獲批的Trop-2 ADC僅有Trodelvy一款。
國(guó)內(nèi)藥企正在加緊布局Trop-2 ADC。目前，除云頂新耀引進(jìn)的Trodelvy已進(jìn)入上市階段，包括君實(shí)生物、科倫藥業(yè)、詩(shī)健生物在內(nèi)的其余藥企的研究，尚處于臨床早期階段。
那么，在Trop-2 ADC能否復(fù)制HER-2 ADC的成功？國(guó)內(nèi)玩家又有誰(shuí)能脫穎而出？
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泛癌種靶點(diǎn)“新星”
比起EGFR、HER 2這種老生常談的靶點(diǎn)，Trop-2可以說(shuō)是腫瘤免疫領(lǐng)域的新興靶點(diǎn)。但實(shí)際上，Trop-2由來(lái)已久。
早在1981年，M Lipinski等人通過(guò)鑒定人類滋養(yǎng)層細(xì)胞表面存在四種抗原，發(fā)現(xiàn)了Trop-2的存在。
Trop-2是由323個(gè)氨基酸組成的36kD的多肽，屬于單次跨膜蛋白，由疏水性前導(dǎo)肽、細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、一個(gè)胞質(zhì)尾部組成。
雖然結(jié)構(gòu)看上去不算復(fù)雜，但Trop-2的作用卻并不簡(jiǎn)單。
對(duì)于胚胎來(lái)說(shuō)，Trop-2是一個(gè)得力助手。胎兒的肺臟、腎臟、腸胃等很多器官發(fā)育，都離不開(kāi)Trop-2。
不過(guò)在成人體內(nèi)，Trop-2的作用就發(fā)生了變化。在成人身體中，太多的Trop-2聚在一起，便極有可能淪為癌細(xì)胞的“幫兇”。
在不少惡性腫瘤中，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌等，Trop-2都處于高表達(dá)狀態(tài)。據(jù)《nature》上的一篇研究提到，在乳腺癌中Trop-2中高表達(dá)率達(dá)83%。
那么Trop-2是如何影響腫瘤細(xì)胞的呢？具體來(lái)說(shuō)，Trop-2是從以下兩個(gè)方面“助紂為虐”的。
一方面，在許多癌種中，Trop-2會(huì)刺激腫瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)。
這一過(guò)程有賴于ERK（細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶）通路。ERK通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育及分裂信號(hào)的核心，在許多癌癥中都有發(fā)現(xiàn)ERK的過(guò)度激活。Trop-2通過(guò)調(diào)節(jié)ERK通路下游的細(xì)胞周期基因轉(zhuǎn)錄，來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖。
一項(xiàng)針對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腫瘤生長(zhǎng)與Trop-2 mRNA水平成正比，Trop-2水平越高小鼠腫瘤也就越大。
除了ERK通路，Trop-2還能調(diào)控多個(gè)信號(hào)通路，如直接激活MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號(hào)通路、調(diào)控IP3和鈣離子信號(hào)通路等，通過(guò)多種作用機(jī)制增加細(xì)胞增殖能力。
另一方面，Trop-2還會(huì)促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。
腫瘤要想不斷轉(zhuǎn)移，減少腫瘤細(xì)胞的黏附和增加運(yùn)動(dòng)能力是關(guān)鍵。為了做到這一點(diǎn)，腫瘤會(huì)進(jìn)行EMT（上皮細(xì)胞-間充質(zhì)）轉(zhuǎn)化。
通過(guò)EMT轉(zhuǎn)化，腫瘤細(xì)胞中具有黏附功能的分子減少，上皮細(xì)胞失去了細(xì)胞極性，失去與基底膜的連接。沒(méi)有了黏附分子與基底膜的連接，自由的腫瘤就會(huì)活躍起來(lái)，轉(zhuǎn)移到人體的各個(gè)部位。
那這和Trop-2有什么關(guān)系？《Carcinogenesis》上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Trop-2的膜表達(dá)與鈣黏蛋白E表達(dá)呈正相關(guān)。也就是說(shuō)，Trop-2的表達(dá)越多，黏性細(xì)胞越少，腫瘤的移動(dòng)能力也就隨之增強(qiáng)。
不過(guò)，在不同的癌種中，Trop-2對(duì)于EMT的效果相反。例如，在胃癌中，Trop-2能夠促進(jìn)EMT轉(zhuǎn)化；但在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中，則觀察到了Trop-2對(duì)EMT的抑制作用。
總而言之，Trop-2在腫瘤中起著重要的作用。雖然其具體作用機(jī)制，科學(xué)界至今也并未完全研究清楚，但這并未影響Trop-2的前景。因?yàn)槠涑伤幮砸呀?jīng)被證實(shí)。
?/ 02/
初顯鋒芒的Trop-2 ADC
2020年4月23日，第一個(gè)靶向Trop-2的ADC藥物Trodelvy，獲得了FDA的加速批準(zhǔn)。
這證明了Trop-2靶向藥的治療價(jià)值。理論上，對(duì)于其他Trop-2高表達(dá)的人類上皮腫瘤的治療來(lái)說(shuō)，Trop-2靶向藥也有著不錯(cuò)的治療前景。因此，近年來(lái)以Trop-2為靶點(diǎn)的分子靶向藥成為腫瘤領(lǐng)域的大熱門，其中，不少藥企的布局是圍繞ADC開(kāi)展的。
作為一款A(yù)DC藥物，Trodelvy使用了靶向Trop-2的人源單抗Sacituzumab、毒素選用了SN-38，通過(guò)可裂解的馬來(lái)酰亞胺連接子將二者連接，DAR（藥物抗體比）為7.4。通過(guò)中等毒素和高DAR的搭配，Trodelvy得以擁有強(qiáng)悍的抗腫瘤能力。
目前，Trodelvy獲批的適應(yīng)癥有兩個(gè)。
一個(gè)是用于mTNBC（轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌）患者的三線治療，這也是首個(gè)專門治療復(fù)發(fā)或難治性mTNBC的ADC藥物。
Trodelvy的mTNBC適應(yīng)癥的獲批是基于ASCENT研究數(shù)據(jù)，在其臨床試驗(yàn)中，Trodelvy展現(xiàn)出了優(yōu)異的療效。
這一試驗(yàn)入組了529名至少接受過(guò)2種化療后復(fù)發(fā)的患者，分別給予Trodelvy和化療治療。
Trodelvy組中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）為5.6個(gè)月，使用化療的PFS為1.7個(gè)月。PFS即從開(kāi)始對(duì)腫瘤進(jìn)行治療至腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間，能夠反應(yīng)腫瘤的生長(zhǎng)。
可以看到，在Trodelvy組近半年的時(shí)間，腫瘤都沒(méi)有發(fā)生進(jìn)展，而化療組只有一個(gè)多月。
在次要終點(diǎn)方面，Trodelvy組比化療組明顯改善了患者OS（總生存期）12.1 vs 6 .7個(gè)月。在Trodelvy組，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了一半多。
使用Trodelvy組的ORR（客觀緩解率）為35%，化療組僅為5%。這也意味著，超1/3患者接受Trodelvy的治療有效。
與其他乳腺癌亞型相比，mTNBC疾病復(fù)發(fā)率更高，預(yù)后更差，而Trodelvy的問(wèn)世無(wú)疑為mTNBC提供了新的治療方案。
2021年4月，F(xiàn)DA再次加速批準(zhǔn)Trodelvy用于治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。
這一適應(yīng)癥的獲批是基于TROPHY研究的數(shù)據(jù)：在112患者中Trodelvy的ORR為27.7%，其中CR(完全緩解)為5.4%、PR(部分緩解)為22.3%。
雖然Trodelvy沒(méi)有與T藥進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)，但根據(jù)T藥此前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，T藥的ORR為14.8%，其中CR為5.5%、PR為9.4%。相比之下，Trodelvy優(yōu)勢(shì)明顯。
除了Trodelvy，Trop-2 ADC領(lǐng)域不得不提的是第一三共的DS-1062。此前，在HER2靶點(diǎn)方面，DS-8201（HER2-ADC）以一己之力重塑了業(yè)界對(duì)ADC藥物前景的預(yù)期。
那么在Trop-2 ADC領(lǐng)域，第一三共能繼續(xù)續(xù)寫神話嗎？根據(jù)目前披露的數(shù)據(jù)，DS-1062大概率可以繼續(xù)延續(xù)DS-8201的優(yōu)秀表現(xiàn)。
在毒素和連接子的選擇上，DS-1062與DS-8201相同，選用了DXd毒素，通過(guò)四肽連接子，以可裂解的連接方式與靶向Trop-2的IgG1單克隆抗體相連。
不過(guò)與DS-8201 的高DAR，即每個(gè)抗體上攜帶8個(gè)毒素不同，DS-1062的DAR為4。這也不難理解，Trop-2在人體廣泛表達(dá)，太高的DAR有可能會(huì)導(dǎo)致誤傷。
低DAR也讓DS-1062擁有良好的安全性，沒(méi)有出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，3級(jí)及以上的TEAE發(fā)生率為23%。
在2021年的SABCS年會(huì)上，第一三共/阿斯利康公布了DS-1062治療mTNBC的臨床一期數(shù)據(jù)。
在入組的44名患者中，其中有10位已經(jīng)接受過(guò)Trodelvy治療。在這種情況下，DS-1062仍展示出了34%的客觀緩解率；在中位隨訪7.6個(gè)月后，17名患者中有14名，病情得到了完全緩解或部分緩解。
如果不算這10位接受過(guò)Trodelvy治療的患者，那么DS-1062的ORR則達(dá)到了52%。從目前的臨床數(shù)據(jù)而言，DS-1062展示出了足夠媲美Trodelvy的效果。
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國(guó)內(nèi)誰(shuí)能脫穎而出？
面對(duì)表現(xiàn)如此優(yōu)秀的Trop 2靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)自然也有不少藥企布局。
據(jù)氨基君不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)在研的Trop 2 ADC共有7家，分別是云頂新耀、科倫藥業(yè)、君實(shí)生物、百利藥業(yè)、詩(shī)健生物、復(fù)旦張江、百奧泰。
進(jìn)度最快的屬云頂新耀。早在2019年，云頂新耀就以8.3 億美元獲得了Trodelvy在大中華區(qū)、韓國(guó)及部分東南亞國(guó)家的獨(dú)家權(quán)益；2021年5月，藥監(jiān)局已受理Trodelvy的上市許可申請(qǐng)。
其次是科倫藥業(yè)。SKB264是其研發(fā)的TROP-2 ADC藥物，使用了重組抗Trop-2人源化單抗，毒素使用的是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，二者由一個(gè)含2-（甲基磺酰基）嘧啶接頭的連接子連接。
2021年9月26日，科倫藥業(yè)在CSCO年會(huì)上公布了SKB264的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)。
在17例患者中，7例患者的疾病出現(xiàn)了緩解，總緩解率達(dá)41.2%；腫瘤縮小或保持穩(wěn)定的患者，即疾病控制率（DCR）達(dá)70.6%。
其中，5名三陰乳腺癌患者中2例實(shí)現(xiàn)部分緩解，5名卵巢癌患者中3例實(shí)現(xiàn)部分緩解?？傮w來(lái)看，在初步臨床試驗(yàn)中SKB264展示出了不錯(cuò)的效果。
君實(shí)生物同樣通過(guò)license in的方式布局了Trop 2 ADC。
2019年12月，君實(shí)生物以3000萬(wàn)元首付款，不超2.7億元里程碑款，獲得了多禧生物DAC-002的獨(dú)占許可。2020年7月21日，JS108獲批進(jìn)行針對(duì)晚期實(shí)體惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)。
JS108/DAC-002在毒素方面其別出心裁地選擇了tubulysinB毒素。發(fā)表在oncotarget的一篇研究顯示，tubulysins具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。不過(guò)，其在ADC藥物中的表現(xiàn)如何，還要等待更多的臨床數(shù)據(jù)給出答案。
此外，百利藥業(yè)、詩(shī)健生物、復(fù)旦張江的Trop-2 ADC均剛剛進(jìn)入臨床。
2021年7月21日，詩(shī)健生物的ESG-401獲批臨床。在連接子上，ESG-401選用了可裂解連接子，毒素選用了與Trodelvy相同的SN38，抗體使用了重組人源化抗Trop-2單抗。
11月，復(fù)旦張江發(fā)布公告披露FDA018抗體偶聯(lián)劑正在開(kāi)展Ⅰ期臨床，已成功完成首例受試者入組。根據(jù)公司年報(bào)，F(xiàn)DA018是Trodelvy的me-too藥物，但在連接子方面與Trodelvy不同。
2022年2月8日，百利藥業(yè)注射用BL-M02D1的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得藥監(jiān)局受理。目前關(guān)于BL-M02D1披露資料不多，能確定的是其應(yīng)用的是百利藥業(yè)自主研發(fā)的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)。
從已披露資料來(lái)看，詩(shī)健生物和復(fù)旦張江的Trop-2 ADC在結(jié)構(gòu)上均與Trodelvy類似。Me too產(chǎn)品的前景不容樂(lè)觀，畢竟，前有強(qiáng)敵Trodelvy進(jìn)度領(lǐng)先，后有追兵DS-1062已在國(guó)內(nèi)獲批臨床。
另外，國(guó)內(nèi)首家申報(bào)Trop-2 ADC的百奧泰，卻未能延續(xù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)。
HER-2 ADC失敗后，百奧泰考慮到Trop-2 ADC也使用了Batansine毒素，存在較高的臨床風(fēng)險(xiǎn)，2021年3月4日，公司終止Trop-2 ADC的研發(fā)。
百奧泰的Trop-2-ADC，采用的是類似TDM1設(shè)計(jì)。要知道T-DM1作為第二代ADC，幾乎已經(jīng)快被第三代ADC拍翻在沙灘。即便作為第二代ADC的me worse產(chǎn)品上市，也很難拿到什么份額，因此，百奧泰及時(shí)止損也不失為明智之舉。
從百奧泰的失利也不難看出，Trop-2 ADC的研發(fā)并不簡(jiǎn)單，絕不僅僅是對(duì)ADC的三要素進(jìn)行單一的微調(diào)，就可以做到me too甚至me better。
ADC的三部分如同蹺蹺板一樣，需要在其中找到一個(gè)微妙的平衡點(diǎn)，才能使藥物發(fā)揮出最大效果，這也是對(duì)國(guó)內(nèi)玩家的考驗(yàn)。
那么，在Trop 2 ADC領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)玩家誰(shuí)能脫穎而出？我們靜待佳音。
