36氪獲悉，專注于結(jié)合LNP(lipid nanoparticle,脂質(zhì)納米顆粒)遞送和基因編輯技術(shù)的生物科技公司堯唐生物已完成數(shù)千萬級別的天使輪融資，由險(xiǎn)峰旗云獨(dú)家投資。

堯唐生物成立于2020年下半年，它主要通過持續(xù)開發(fā)和優(yōu)化CRISPR-Cas、堿基編輯和其他新一代基因編輯工具，以及對新一代mRNA生產(chǎn)平臺和脂質(zhì)納米載體（LNP）組裝工藝的創(chuàng)新型改進(jìn)，開發(fā)針對遺傳性疾病和心血管疾病的體內(nèi)基因編輯藥物。

據(jù)悉，創(chuàng)立僅半年時間，堯唐生物團(tuán)隊(duì)就已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了多種動物模型上的體內(nèi)驗(yàn)證。具體來說，該技術(shù)在小鼠體內(nèi)肝臟組織中，編輯效率達(dá)到80%以上，接近該組織的編輯效率上限；在非人靈長類動物（NHP，non-human primates）實(shí)驗(yàn)中，肝臟組織編輯效率達(dá)到了與全球頭部企業(yè)相當(dāng)?shù)乃?，一針注射即可達(dá)到靶基因的60%~70%的敲低；并且，堯唐生物已經(jīng)使用自有基因編輯工具挖掘平臺篩選到了可獲得國際專利的新型編輯工具，有望成為國內(nèi)首家將體內(nèi)基因編輯管線推向臨床的企業(yè)。

據(jù)了解，堯唐生物的創(chuàng)始人、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員吳宇軒博士是基因編輯領(lǐng)域知名科學(xué)家。2015-2018年，吳宇軒在哈佛醫(yī)學(xué)院工作期間，開發(fā)和優(yōu)化了在造血干細(xì)胞(HSC)上基于CRISPR-Cas的基因編輯系統(tǒng)。這是國際上首例基于CRISPR-Cas的不依賴于病毒遞送的血紅蛋白疾病的基因治療策略。

回國后，吳宇軒于2020年領(lǐng)導(dǎo)了全球首次通過體外CRISPR-Cas編輯技術(shù)治療β0/β0型重度地中海貧血的臨床成功案例。通過CRISPR-Cas基因編輯技術(shù)在HSC中特定基因位點(diǎn)進(jìn)行基因編輯再將編輯后的HSC進(jìn)行自體移植，該臨床實(shí)驗(yàn)使得患者自身的血紅蛋白水平回到正常范圍，擺脫終身輸血依賴。

地中海貧血是一種單基因遺傳病，如病癥嚴(yán)重，患者需要不斷輸血來改善貧血的癥狀，但這也可能造成血紅素中的鐵質(zhì)堆積至各重要器官，造成器官病變。在這次臨床實(shí)驗(yàn)中，吳宇軒博士目睹了未成年病患擺脫早夭風(fēng)險(xiǎn)，被徹底治愈。這也堅(jiān)定了他要進(jìn)一步將實(shí)驗(yàn)成果轉(zhuǎn)化用來服務(wù)患者的決心。

與此同時，他也看到了體外編輯在遺傳病治療的局限性。 首先，體外編輯的應(yīng)用領(lǐng)域相對受限，目前僅在造血干細(xì)胞應(yīng)用領(lǐng)域比較成熟，適應(yīng)癥集中于血液疾病，而體內(nèi)編輯的適應(yīng)癥種類更多，肝臟、肌肉、眼等均可作為靶器官；其次，體外編輯需經(jīng)過對各個病人的自體細(xì)胞改造，很難形成標(biāo)準(zhǔn)化、工業(yè)化的藥物生產(chǎn)體系，進(jìn)一步提高了成本，而體內(nèi)編輯將編輯工具通過載體遞送至靶器官和細(xì)胞，更容易構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定的制作工藝，成本也更低。

全球范圍內(nèi)，體外編輯轉(zhuǎn)向體內(nèi)編輯這一趨勢已越來越明顯。2021年，基因編輯代表公司Intellia Therapeutics發(fā)布了其利用LNP遞送的首個體內(nèi)基因編輯項(xiàng)目NTLA-2001在1期臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果：成功治療了六位患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性 （ATTR） 的嚴(yán)重罕見遺傳疾病患者。這是非病毒載體體內(nèi)編輯的首次臨床有效性驗(yàn)證，標(biāo)志著體內(nèi)基因編輯開啟了疾病治療的全新可能。

此后，國際制藥巨頭也紛紛在體內(nèi)編輯領(lǐng)域積極布局。2022年1月10日，制藥巨頭輝瑞與堿基編輯代表公司Beam Therapeutics宣布達(dá)成為期4年的獨(dú)家合作，開發(fā)治療肝臟、肌肉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的體內(nèi)堿基編輯療法。就在同日，拜耳也宣布與基因編輯領(lǐng)域的獨(dú)角獸公司Mammoth Biosciences達(dá)成合作，開發(fā)創(chuàng)新體內(nèi)基因編輯療法。

在吳宇軒看來，體內(nèi)編輯技術(shù)有三大核心板塊：基因編輯平臺、遞送系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝。在基因編輯平臺方面，堯唐生物著重發(fā)展以堿基編輯（Base Editing）為代表的新一代編輯工具，通過多樣的基因編輯策略選擇，全面實(shí)現(xiàn)基因刪除、替換、插入等多種功能。據(jù)悉，堯唐生物自有的高通量挖掘、篩選和分子進(jìn)化平臺目前每周可篩選2000萬個變體，并已篩到了可以獲得國際專利的新型編輯工具。

在遞送系統(tǒng)方面，堯唐生物選擇主攻LNP為代表的非病毒載體。相比病毒類載體，LNP為主的體內(nèi)遞送更適合基因編輯工具的瞬時表達(dá)，能有效減少脫靶風(fēng)險(xiǎn)，且可避免病毒療法中病毒元件隨機(jī)整合至基因組的風(fēng)險(xiǎn)，以及克服AAV病毒等遞送系統(tǒng)的免疫原性問題。此外，LNP遞送體系較病毒生產(chǎn)、放大工藝更加簡單，成本更加可控。

然而，體內(nèi)編輯在全球開發(fā)均處于早期階段，對生產(chǎn)體系要求極高、開發(fā)難度大。目前在全球范圍內(nèi)，僅有Intellia Therapeutics、Beam Therapeutics、Verve Therapetuics三家公司在項(xiàng)目中成功應(yīng)用LNP遞送實(shí)現(xiàn)了高效的體內(nèi)基因編輯。而國內(nèi)LNP遞送體內(nèi)編輯發(fā)展尚在早期階段，產(chǎn)業(yè)人才稀缺，在構(gòu)建生產(chǎn)工藝方面面臨重大挑戰(zhàn)。

據(jù)悉，堯唐生物的聯(lián)合創(chuàng)始人之一曾先后就職于北美知名基因編輯公司和mRNA疫苗公司，負(fù)責(zé)遞送系統(tǒng)開發(fā)和工業(yè)化生產(chǎn)，有多年LNP和mRNA工藝及放大經(jīng)驗(yàn)。目前，堯唐生物已經(jīng)開展了mRNA的批量制備純化、LNP的批量組裝生產(chǎn)、GMP生產(chǎn)平臺籌建等工作，并建立了數(shù)十個臨床申報(bào)相關(guān)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

如今，堯唐生物已入駐上海溫度科技園，包含中試車間在內(nèi)共2000平米的研發(fā)實(shí)驗(yàn)室已投入使用。據(jù)了解，堯唐生物計(jì)劃在2022年開始GMP生產(chǎn)車間的建設(shè)，并在年中正式開展臨床前藥理毒理實(shí)驗(yàn)。

未來，堯唐生物的計(jì)劃仍然主要圍繞體內(nèi)編輯的核心能力展開：編輯工具上，不斷篩選和挖掘高效安全的新一代基因編輯器，以全面滿足多樣化的編輯需求；遞送手段上，持續(xù)研發(fā)可獲得自主產(chǎn)權(quán)的多種脂質(zhì)體材料，豐富靶向肝臟及其他組織器官的遞送載體；生產(chǎn)工藝上，搭建自有GMP生產(chǎn)體系，為基因編輯藥物所需mRNA和LNP的規(guī)?；a(chǎn)奠定基礎(chǔ)。

此外，在管線開發(fā)方面，公司將集中推動項(xiàng)目進(jìn)展，中近期主要針對罕見遺傳病進(jìn)行攻克；遠(yuǎn)期，公司希望能持續(xù)拓展適應(yīng)癥，將體內(nèi)基因編輯應(yīng)用于發(fā)病率更加廣泛的疾病。

關(guān)鍵詞： 生產(chǎn)工藝 國際專利