21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者 武瑛港 實習(xí)生 魏柯 北京報道靶向蛋白降解技術(shù)（Targeted protein degradation，TPD）似乎正在越來越受創(chuàng)新藥企關(guān)注。
近日，安斯泰來和睿躍生物達成一項研究合作和獨家選擇權(quán)協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)多個創(chuàng)新的蛋白降解療法。根據(jù)協(xié)議，兩家公司旨在通過結(jié)合睿躍生物具有新型E3配體的靶向蛋白降解平臺uSMITE，以及安斯泰來的藥物發(fā)現(xiàn)能力，開發(fā)多個靶向蛋白降解療法。本次合作總金額超19億美元。在此之前，2023年5月9日睿躍生物宣布完成4000萬美元的C輪融資。
5月30日，貝達藥業(yè)宣布與美國一家致力于靶向蛋白質(zhì)降解科學(xué)的企業(yè)C4 Therapeutics，Inc.（C4T）達成合作。貝達藥業(yè)向C4T支付3500萬美元，取得在中國開發(fā)、制造和商業(yè)化CFT8919的權(quán)利，這一藥物可靶向廣泛的在靶耐藥突變并有顱內(nèi)活性，具有預(yù)防或治療患者腦轉(zhuǎn)移的潛力。
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同月，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院GCP中心攜手百濟神州研發(fā)團隊在Cell Press細(xì)胞出版社相關(guān)期刊發(fā)表研究，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院臨床研究（GCP）平臺建設(shè)首席專家李寧教授牽頭，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院GCP中心研究醫(yī)生方元博士、副主任醫(yī)師王書航教授聯(lián)合百濟神州相關(guān)研究人員共同概述了過去十年靶向蛋白降解技術(shù)在全球腫瘤臨床試驗的應(yīng)用情況，強調(diào)了開發(fā)臨床有效TPD藥物的挑戰(zhàn)和機遇。
該文章顯示，在過去10年中，61種TPD類藥物進入臨床試驗，總計發(fā)起1019項臨床試驗，特別是在過去的兩年，TPD類藥物臨床試驗數(shù)量以每年31.5%的速度飛速增長。這種快速增長主要歸因于新型的TPD藥物進入臨床試驗。適應(yīng)癥方面，目前約7成的TPD類藥物在探索治療血液惡性腫瘤，實體瘤的臨床試驗相對較少。
TPD技術(shù)是一種新興的藥物治療手段。據(jù)了解，該項技術(shù)基于人體細(xì)胞內(nèi)天然存在的兩大蛋白降解系統(tǒng)：泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(Ubiquitin-proteasome system，UPS)和溶酶體降解系統(tǒng)，對與疾病相關(guān)的關(guān)鍵蛋白進行破壞降解，從而達到治療疾病的效果。
根據(jù)相關(guān)研究梳理，TPD這一技術(shù)概念于1999年初步形成。2008年后，Arvina、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics(KT)等生物技術(shù)公司相繼成立，致力于探索小分子蛋白降解劑開發(fā)和治療研究。國際大型制藥企業(yè)如基因泰克、輝瑞、Atlas、諾華、默沙東等也紛紛進軍該領(lǐng)域，國內(nèi)制藥公司如凌科制藥、成都分迪科技等也構(gòu)成了國內(nèi)在該領(lǐng)域的第一梯隊企業(yè)。
根據(jù)上述李寧教授牽頭發(fā)布的研究，目前進入臨床試驗的TPD藥物主要包含免疫調(diào)節(jié)藥物（immunomodulatory drugs，IMiDs）、選擇性雌激素受體降解劑（selective estrogen receptor degraders，SERDs）和蛋白酶靶向嵌合體（proteolysis-targeting chimera，PROTAC），以上三種藥物均依賴于UPS進行降解。
相較于小分子抑制劑等其他治療策略，靶向蛋白降解技術(shù)具有靶向“不可成藥”靶點、高活性、高選擇性等優(yōu)勢。區(qū)別于傳統(tǒng)“占位驅(qū)動”，靶向蛋白降解技術(shù)基于“事件驅(qū)動（event driven）”作用模式，可作用靶點豐富，且能夠直接靶向并催化目標(biāo)蛋白質(zhì)降解，無需與靶向蛋白質(zhì)長時間和高強度結(jié)合，低濃度化合物即可達到靶蛋白高效降解。
同時，致病變體蛋白與正常蛋白在空間結(jié)構(gòu)存在差異，靶向蛋白降解藥物可以基于此結(jié)構(gòu)差異，在不影響正常蛋白功能的前提下，選擇性結(jié)合并引起某種致病變體蛋白的降解。
基于UPS發(fā)展的PROTACs或許是目前最具成藥性的TPD應(yīng)用方向。
根據(jù)東方證券研報信息，2019年，由耶魯大學(xué)教授創(chuàng)立的PROTAC公司Arvinas率先將首個靶向雌激素受體（AR）的PROTAC口服小分子ARV-110進入臨床試驗，標(biāo)志著PROTAC技術(shù)邁出了成藥性關(guān)鍵一步，成為該領(lǐng)域的里程碑事件。目前，包括ARV-110、ARV-471在內(nèi)的9種PROTACs正進行臨床試驗，主要針對前列腺癌、乳腺癌等腫瘤適應(yīng)證。
2020年Arvinas公布的臨床數(shù)據(jù)對“PROTAC在人體內(nèi)是否安全”、“是否能在人體內(nèi)準(zhǔn)確作用于靶點”、“是否具有治療效果”、“是否保留了小分子藥物的動力學(xué)特性”四大問題給出了明確且肯定的答復(fù)。這一消息不僅成功將Arvinas的兩條管線推進到臨床2期，而且給整個PROTAC領(lǐng)域注入了一劑強心針，將國際、國內(nèi)的臨床開發(fā)熱情也推上新的臺階。
整體來看，目前海外PROTAC藥物研發(fā)進度靠前，但國內(nèi)資本對PROTAC技術(shù)的關(guān)注度也在不斷提升。
據(jù)東方證券研報梳理，在全球化的靶向蛋白降解藥物開發(fā)熱潮中，有8家中國新藥公司出現(xiàn)在國際最前沿，其中包括4家上市公司?？禈闵?、珃諾生物的管線已經(jīng)推進到臨床1/2期，與國際PROTAC龍頭Arvinas處于同一階段。此外，還有6家公司的管線推進到臨床1期，分別是冰洲石生物、百濟神州、海創(chuàng)藥業(yè)、海思科和正大天晴等。恒瑞醫(yī)藥也已建立PROTAC平臺，并有管線申報臨床。
盡管PROTAC目前方興未艾，但仍舊需要認(rèn)識到其存在的客觀挑戰(zhàn)。
海創(chuàng)藥業(yè)曾公開表示，PROTAC分子比傳統(tǒng)小分子藥物有著更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，這導(dǎo)致其存在更多的潛在代謝位點，進而影響分子代謝穩(wěn)定性。同時，PROTAC分子固有的三組份嵌合體結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致PROTAC分子量較大，這讓絕大多數(shù)PROTAC分子都有溶解度差、滲透性差、吸收差、口服生物利用度低等缺點。以上原因也使得口服PROTAC分子的研發(fā)更具挑戰(zhàn)性。
其實不僅是PROTAC藥物，根據(jù)上述李寧教授牽頭發(fā)布的研究，TPD類藥物臨床研究和轉(zhuǎn)化面臨著多方面挑戰(zhàn)。
其一是藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)不佳，特別是對于PROTAC類藥物而言，復(fù)雜結(jié)構(gòu)使其很難獲得足夠的口服生物利用度和細(xì)胞滲透能力。
其二是獲得性耐藥性，現(xiàn)行臨床試驗中的TPD藥物依賴于E3連接酶，當(dāng)E3連接酶發(fā)生基因突變或其表達降低時，就會出現(xiàn)TPD耐藥問題。
其三是毒性，與占據(jù)驅(qū)動型抑制劑不同，TPD會導(dǎo)致靶點蛋白或非靶向蛋白質(zhì)完全降解，并且細(xì)胞需要很長時間才能恢復(fù)被降解蛋白質(zhì)的庫，從而恢復(fù)原始信號通路。因此，一旦由蛋白質(zhì)降解引起的不良反應(yīng)發(fā)生，患者的恢復(fù)需要的時間更長。
面對上述困境，上述研究進一步顯示，目前開發(fā)新型TPD類藥物的主要策略集中在通過對其結(jié)構(gòu)改造提高對靶蛋白的降解能力、拓展可降解的靶點類型、提高其生物利用度以及通過PK/PD建模的方式預(yù)測受試者最佳給藥劑量。
除了以上改進思路，目前在研的部分TPD類藥物可同時擁有PROTAC與IMiD的雙重活性，如NX-2127可同時降解新底物和BTK靶蛋白。更是有很多新型技術(shù)是通過溶酶體途徑完成對靶點降解，使得細(xì)胞外蛋白、細(xì)胞器以及非蛋白的自噬底物也成為可靶向的目標(biāo)，打破了泛素-蛋白酶體系統(tǒng)僅能降解細(xì)胞內(nèi)蛋白的限制。
盡管TPD藥物的研發(fā)和應(yīng)用面臨諸多亟待解決的難題，但是應(yīng)該看到TPD技術(shù)的問世不僅使許多已知“不可成藥”靶點成為“可成藥”靶點，還有望克服耐藥性問題，是一種極具潛力和吸引力的治療藥物，在治療癌癥、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病等領(lǐng)域展現(xiàn)出光明前景。
例如在癌癥領(lǐng)域，根據(jù)弗若斯特沙利文報告，2016年至2021年，全球抗腫瘤藥物市場規(guī)模從937億美元增長到1807億美元，近乎增加了1倍，預(yù)計2022年突破2099億美元。與全球抗腫瘤藥物市場格局不同，我國靶向治療和免疫治療的起步相對較晚，2016年至2021年，我國抗腫瘤藥物市場規(guī)模從1250億元增長到2440億元，年均復(fù)合增長率達11.79%，預(yù)計2022年將突破2845億元，成為國內(nèi)第一大醫(yī)藥市場。
但是根據(jù)《中國生物工程雜志》發(fā)布的相關(guān)研究分析，由于技術(shù)瓶頸，傳統(tǒng)的小分子和抗體藥物只能靶向大約20%的影響腫瘤等疑難疾病進程的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，而TPD技術(shù)則有可能破解其余80%的蛋白質(zhì)靶點，并有潛力解決長期困擾制藥界的靶點和耐藥性等系統(tǒng)性難題，為患者提供療效更好和副作用更低的治療方案。
綜合上述優(yōu)勢，TPD技術(shù)已經(jīng)催生出前所未有的新藥研發(fā)機會，其擁有比現(xiàn)有的蛋白質(zhì)抑制劑、單克隆抗體等更好的療效和更廣闊的應(yīng)用范圍，有望從根本上解決很多過去難以治療的疾病，未來市場潛力將高達數(shù)萬億美元。
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