11月4日，默沙東/Ridgeback宣布英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局(MHRA)已在英國(guó)批準(zhǔn)莫努匹韋（molnupiravir）上市，用于治療重癥和住院風(fēng)險(xiǎn)較高的輕至中度COVID-19成人患者。
Molnupiravir是全球首個(gè)獲批用于治療成人輕度至中度COVID-19的口服抗病毒藥物，這些患者經(jīng)SARS-CoV-2診斷測(cè)試呈陽(yáng)性且至少存在一個(gè)發(fā)展為嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。
據(jù)悉，Molnupiravir最初是針對(duì)委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒的藥物，研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)SARS、MERS等冠狀病毒有效，后轉(zhuǎn)化成為新冠特效藥。
目前，Molnupiravir由默沙東和Ridgeback公司共同開(kāi)發(fā)，Ridgeback從默沙東獲得了首付款，未來(lái)還將基于臨床開(kāi)發(fā)和注冊(cè)進(jìn)展獲得里程金。兩家公司未來(lái)將平分藥物銷售后的利潤(rùn)。
今年6月9日，默沙東曾與美國(guó)政府簽訂了一項(xiàng)采購(gòu)協(xié)議，一旦獲得FDA的緊急使用授權(quán)（EUA）或者正式批準(zhǔn)，將向美國(guó)政府提供170萬(wàn)療程（約12億美元）的molnupiravir藥物。由此估算，molnupiravir平均每療程約706美元。
在上周舉辦的第三季度財(cái)報(bào)電話會(huì)議上，默沙東預(yù)計(jì)，如果在今年12月順利獲得EUA，molnupiravir將在2022年獲得50億-70億美元銷售額。默沙東及Ridgeback還表示，他們已經(jīng)與聯(lián)合國(guó)成一項(xiàng)治療許可協(xié)議，允許105個(gè)低收入和中等收入國(guó)家共享該藥。
這款藥的意義何在？它是全球首個(gè)獲批的抗新冠病毒口服藥。
據(jù)悉，口服藥可用于暴露前或暴露后預(yù)防，減少病毒/感染潛在傳播，對(duì)免疫應(yīng)答缺乏的患者進(jìn)行治療，同時(shí)口服藥物比抗體藥物給藥更加便捷、可及性強(qiáng)、產(chǎn)能限制更小、社會(huì)成本更低。
具體來(lái)說(shuō)，針對(duì)小分子藥物能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，對(duì)病毒復(fù)制和入胞過(guò)程起到抑制作用，這是生物藥物無(wú)可比擬的；此外，可口服的小分子藥物存儲(chǔ)和運(yùn)輸方便，給藥方式友好，對(duì)醫(yī)療環(huán)境的要求低。
作為口服的小分子藥物，Molnupiravir的結(jié)構(gòu)式并不復(fù)雜，且是核苷類似物 N4-羥基胞苷(NHC)的口服前體藥物，合成難度較低。相較之下，抗體藥物的生產(chǎn)則需要依賴生物制藥方法生成，耗時(shí)耗材。
上述優(yōu)勢(shì)均將使Molnupiravir在新冠這種全球大流行病的治療中具有重要治療意義。
在此之前，在小分子藥物領(lǐng)域，已有兩款藥獲批上市或獲批緊急使用，用于治療新冠肺炎，分別為吉利德的瑞德西韋（注射液）、禮來(lái)制藥的巴瑞替尼（片劑）。
其中，瑞德西韋已于2020年10年在美上市，用于治療12歲及以上、體重至少達(dá)到40公斤且需住院的新冠患者；巴瑞替尼則在2021年7月獲FDA緊急使用授權(quán)，可單藥治療新冠住院患者。不過(guò)，二者均屬于“老藥新用”，療效存在爭(zhēng)議。
圖片來(lái)源：中信建投研報(bào)
此次Molnupiravir的獲批主要基于III期MOVe-OUT研究的數(shù)據(jù)：molnupiravir治療組的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50%，而且在29天內(nèi)未見(jiàn)患者死亡報(bào)告，安慰劑對(duì)照組報(bào)告8例患者死亡。
究其原理，中信建投研報(bào)顯示，Molnupiravir是一種核苷類藥物，血漿酯酶代謝物通過(guò)干擾RNA的合成而起作用 ，其代謝物造成病毒基因合成的高突變率，最終導(dǎo)致病毒死亡。由于RNA聚合酶在RNA病毒中結(jié)構(gòu)相對(duì)保守，而該藥物正是作用在RNA聚合酶，因此可對(duì)多種變異株有效。
當(dāng)前口服新冠藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)一覽圖
但也有專家在接受DeepTech深科技采訪時(shí)指出，molnupiravir 這樣的小分子口服藥也存在一定的局限：首先，狹窄的給藥窗口，即越早使用越有效，到后面則效果不佳；其次，對(duì)重癥患者的作用不大——默沙東試驗(yàn)結(jié)果表明，“在患病早期服用 molnupiravir 才能產(chǎn)生效果”。
值得一提的是，小分子藥物還存在耐藥性，一般需要聯(lián)用才能保持療效。
其實(shí)，除了小分子口服藥物，新冠特效藥還有大分子藥——中和抗體。
當(dāng)病毒、細(xì)菌等病原微生物入侵人體后，會(huì)刺激人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生多種抗體。但只有部分抗體能夠迅速識(shí)別病原微生物，與其表面的抗原結(jié)合，阻止該病原微生物結(jié)合靶細(xì)胞表面的受體侵入細(xì)胞，以保護(hù)人體不被感染。這個(gè)過(guò)程為中和作用，發(fā)揮作用的抗體則稱為中和抗體。
簡(jiǎn)言之，不像小分子藥可阻斷病毒增殖，中和抗體藥物則是向人體注射抗體，阻斷病毒與人體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)療效；疫苗則是以可稱為“假病毒”的抗原來(lái)誘生人體產(chǎn)生抗體。
中和抗體由新冠肺炎康復(fù)患者血清中分離獲得，針對(duì)新冠病毒刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD），包裹其侵入細(xì)胞的功能區(qū)域，阻礙病毒對(duì)細(xì)胞的感染過(guò)程。由于具有研發(fā)快、特異性強(qiáng)、副作用相對(duì)較小，療效確切性強(qiáng)的特點(diǎn)，中和抗體可快速應(yīng)對(duì)突發(fā)的大規(guī)模流行感染。
在新冠病毒中和抗體領(lǐng)域，諸多藥企也有布局。其中走得比較靠前的是再生元/羅氏、禮來(lái)制藥/君實(shí)生物的雙抗療法，它們均已獲得美國(guó)緊急使用授權(quán)，用于治療輕度至中度新冠肺炎患者。
圖片來(lái)源：華盛證券
而相比小分子口服藥，中和抗體藥物有一個(gè)優(yōu)勢(shì)——不僅可以用于治療，也可以用于預(yù)防。再生元、禮來(lái)制藥的雙抗療法即獲批用于“特定人群的暴露后預(yù)防”。
其中，特定人群代指兩種：其一，不適合接種疫苗的人群，二是接種疫苗后可能出現(xiàn)突破性感染的人群，他們可能年齡較大、身體狀況較差，要預(yù)防其發(fā)展成重癥。因此，中和抗體藥物又可視作疫苗的補(bǔ)充。
不過(guò)，中和抗體也有一些不可忽視缺點(diǎn)：
首先，中和抗體只能保證短期預(yù)防，需要每1個(gè)月或每2個(gè)月打一針；
其次，病毒變異或?qū)е炉熜Ы档?。不同的新冠中和抗體藥物靶向不同的表位，應(yīng)對(duì)不同的變異病毒效果存在差異；
最后，成本高昂。中和抗體藥物中含有的蛋白量較高，產(chǎn)能受到限制，因此成本和價(jià)格也相對(duì)較高。今年年初，美國(guó)政府宣布將以約26.3億美元的價(jià)格購(gòu)買125萬(wàn)劑再生元的新冠中和抗體，平均每劑價(jià)格超過(guò)2000美元，約是Molnupiravir每療程價(jià)格（706美元）的三倍。
綜合來(lái)看，小分子口服藥和中和抗體各有優(yōu)劣，不是非黑即白的關(guān)系，且針對(duì)的受眾有別，還能針對(duì)疫苗的“極限”效果予以補(bǔ)充。未來(lái)，疫苗、小分子口服藥、中和抗體藥物三者將構(gòu)成抗擊新冠病毒的組合拳。
重構(gòu)“新冠”相關(guān)市場(chǎng)格局？
不過(guò)值得關(guān)注的是，此前在Molnupiravir的“刺激”之下，不少企業(yè)隨即公布了其新冠治療藥物的最新進(jìn)展，盡量讓自己“不落下風(fēng)”，譬如：
君實(shí)生物就在上月初宣布，與旺山旺水生物醫(yī)藥達(dá)成合作，雙方將共同承擔(dān)口服核苷類抗新冠病毒候選藥物VV116在全球范圍內(nèi)的臨床開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作；
開(kāi)拓藥業(yè)也公告稱，普克魯胺治療住院新冠患者的III期全球多中心臨床試驗(yàn)已在美國(guó)的臨床中心完成首例患者入組及給藥；
騰盛博藥于10月10日披露，在BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的ACTIV-2三期臨床研究取得積極數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，向FDA遞交了新冠中和抗體BRII-196/BRII-198的緊急使用授權(quán)申請(qǐng)；
另外還有綠葉制藥的LY–CovMab、復(fù)宏漢霖的HLX70、濟(jì)民可信的JMB2002、神州細(xì)胞的SCTA01尚在早期臨床階段。
然而，其中以新冠中和抗體主導(dǎo)的藥企，像開(kāi)拓藥業(yè)、騰盛博藥等股價(jià)今日都應(yīng)聲下跌；新冠疫苗概念股中國(guó)生物制藥、沃森生物、智飛生物亦是如此，均受到了Molnupiravir獲批消息的沖擊。不過(guò)，這并不能指向各自的市場(chǎng)表現(xiàn)，未來(lái)市場(chǎng)格局難下定論。
如前文所言，疫苗、特效藥能在疫情防控的不同階段分別發(fā)揮作用：第一個(gè)階段是預(yù)防，主要依賴自身防護(hù)和疫苗；第二個(gè)階段暴露預(yù)防，依靠部分中和抗體；第三個(gè)階段是確診后治療，以中和抗體和小分子藥物的治療為主。
在新冠疫苗方面，即便疫苗已實(shí)現(xiàn)大范圍接種，但加強(qiáng)針的落地也意味著新冠疫苗的供需拐點(diǎn)或尚未達(dá)到，新冠疫苗還將是各疫苗公司重要的業(yè)績(jī)支柱。
國(guó)信證券研報(bào)此前測(cè)算，按照現(xiàn)階段疫苗提供的免疫保護(hù)僅能維持6個(gè)月到1年左右的情況，要滿足全球人口達(dá)成初步群體免疫，再加上每8~10個(gè)月對(duì)全球80%以上人口進(jìn)行加強(qiáng)免疫的條件，預(yù)計(jì)在2022年底新冠疫苗可達(dá)到供需平衡，之后每年約需要80億劑穩(wěn)定加強(qiáng)免疫需求。
在新冠特效藥方面，瑞德西韋2020年H2實(shí)現(xiàn)銷售收入28.11億美元，2021年H1實(shí)現(xiàn)銷售收入22.85億美元，足見(jiàn)市場(chǎng)對(duì)于新冠藥物仍然表現(xiàn)出強(qiáng)烈的需求，未來(lái)新冠特效藥還將享受一定的市場(chǎng)紅利。
簡(jiǎn)言之，未來(lái)不論是疫苗，還是中和抗體藥，亦或是小分子藥，市場(chǎng)需求均將持續(xù)一段時(shí)間。
