2月10日，信達(dá)生物和禮來制藥合作的國產(chǎn)PD-1腫瘤藥Sintilimab（信迪利單抗）首次直面FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC），最終，專家委員會以14：1的投票結(jié)果反對申請，宣布中國首位闖關(guān)FDA的PD-1"選手"需要暫時止步。
爭議主要在于2點：
試驗人群/數(shù)據(jù)：FDA專家認(rèn)為使用單一國家數(shù)據(jù)不足以證明對美國患者的有效性；
試驗終點：此前FDA批準(zhǔn)肺癌一線療法用的都是總生存期（OS），而該試驗用的是無進(jìn)展生存期（Progression-Free Survival，PFS）。
為此，委員會投票建議在批準(zhǔn)之前，必須進(jìn)行另一項臨床試驗（OS+頭對頭），以證明該藥對美國患者有效。
這意味著，該藥物也許還需要為期7年的試驗周期和高額的費用支出，才有可能在美國上市。
一葉知秋，F(xiàn)DA正在收緊對PD-1的審核，而信達(dá)生物不幸第一個“撞到了槍口”，那些同樣手持PD-1的后來者進(jìn)退何如？國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海是否會就此止步？
此次申請被拒的結(jié)果并不突然。
去年12月，FDA癌癥藥物負(fù)責(zé)人Richard Pazdur博士在接受媒體采訪時就曾表示：利用單一國家臨床數(shù)據(jù)的上市申請存在問題，這與美國為增加臨床試驗患者多樣性所做的努力背道而馳。
▲Richard Pazdur博士
該言論被認(rèn)為是FDA審批收緊的重要信號。
本月4日，Pazdur再次發(fā)文，再次重申關(guān)于單一國家臨床試驗數(shù)據(jù)PD-1在美國上市條件。
這距離信達(dá)生物的過會申請僅剩不到一周時間。
在2月10日的會議上， FDA和ODAC專家火力全開，指出了Sintilimab的五處“硬傷”：
▲信達(dá)ODAC會議紀(jì)要，來自：海通醫(yī)藥（只供參考）
值得一提的是，在整場討論中，未見到對Sintilimab有效性和安全性的“實錘”挑戰(zhàn)，說明藥物實力經(jīng)受住了考驗。
為爭取審批，禮來承諾，如果信迪利單抗能上市，他們將在美國提供40%左右的折扣（默沙東的PD-1 Keytruda年售價為15萬美元），同樣有一位專家，也是全場唯一一位投贊成票的專家指出， 便宜、有效的治療方法應(yīng)該被鼓勵進(jìn)入美國。
然而，F(xiàn)DA態(tài)度非?！邦^鐵”，明確回應(yīng)， 價格因素并不是批準(zhǔn)與否的考量標(biāo)準(zhǔn)。
價格優(yōu)勢是中國藥企在美市場的“王牌”之一，F(xiàn)DA一句“不考慮”，直接腰斬眾人的希望。
此外，在會議陳述環(huán)節(jié)，F(xiàn)DA 也感受到了來自大洋彼岸的“內(nèi)卷”壓力：越來越多的腫瘤開發(fā)項目完全或主要基于來自中國的臨床試驗和數(shù)據(jù)，其中 至少有 25 個申請計劃提交或目前正在 FDA 審查。
在這場論證會上，F(xiàn)DA決定頂住壓力，不為此類審批開放先例。
以上各類陳述，于中國藥企的針對性不言自明，這讓人很難不聯(lián)想到這場審評會議 或是FDA為單一或中國臨床研究數(shù)據(jù)為主的新藥上市申請來“立規(guī)矩”。
其實，長久以來，中國NMPA和美國FDA在新藥審批中，對境外新藥臨床數(shù)據(jù)都是默認(rèn)許可的。
根據(jù)ICH(國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會)E5 R1規(guī)定，允許將境外臨床數(shù)據(jù)外推至新地區(qū)人群。
外企正在積極地將中國納入全球臨床早期階段，這是在華MNC加速全球新藥同步上市的策略之一，比如：
2009年，上海中心加入羅氏全球藥品開發(fā)中心，位列全球TOP5。自此，羅氏所有創(chuàng)新藥的研發(fā)都會同時放在中國，并已基本做到與全球三期臨床同步。
2021年，阿斯利康位于上海的全球研發(fā)中國中心正式啟用，并作為全球研發(fā)網(wǎng)絡(luò)的重要成員深度參與其全球新藥同步研發(fā)。
2022年，輝瑞將把全球超八成關(guān)鍵臨床研究落地中國。
武田亞洲開發(fā)中心目前全球40個臨床階段在研產(chǎn)品中已有25個具有中國計劃，剩下的產(chǎn)品后續(xù)也會帶到中國。
而這對實力較薄弱中國藥企來說，卻是“沉重的負(fù)擔(dān)”。
FDA的門檻在于，接受來自境外的臨床試驗數(shù)據(jù)，但要求支持性的臨床里面有美國人種的代表性。
FDA會對臨床數(shù)據(jù)中的亞組進(jìn)行趨勢分析，如果某個亞組與整體趨勢一致，至少有30%入組病例來自歐洲、美洲的白人，則可認(rèn)為這個臨床試驗的數(shù)據(jù)具有美國人種代表性。
簡單來說，就是臨床試驗關(guān)鍵不是在哪里做，而是入組病例有多少白人。信達(dá)生物信迪利單抗海外人種入組比例只有3%（白種人入組更低）。
因此，全球多中心尤其是多人種臨床試驗或?qū)⒊蔀樾滤帿@批必選項，這將成為中國藥企出海必須面臨的考驗之一。
當(dāng)然，也有例外的情況，比如部分罕見病，如在美國招募困難，F(xiàn)DA審查人員表示"監(jiān)管也可更靈活"。
2022年，本應(yīng)是創(chuàng)新藥國際化元年。
首創(chuàng)證劵數(shù)據(jù)顯示，2021年，有6款國產(chǎn)藥物通過FDA申請受理，預(yù)計審批時間集中在2022年，其中有4款PD-1產(chǎn)品。
其中君實生物是跟信達(dá)生物同期，最早申報的產(chǎn)品之一：
去年3月，君實生物向FDA滾動提交了PD-1用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（npc）的上市申請，目前美國尚無PD-1單抗獲批用于鼻咽癌的治療，君實是這個適應(yīng)癥的潛在First in class；
10月，特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱╱順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的兩項適應(yīng)癥的生物制品許可申請（BLA）獲得FDA受理，這也是首個向FDA提交上市申請的國產(chǎn)抗PD-1單抗。
根據(jù)君實披露的信息，該申請的臨床試驗包含國際多中心臨床，但不知是否是以中國為主的亞洲患者數(shù)據(jù)。
此外，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、康方生物PD-1多中心臨床試驗的白種人病例入組率都不到30%。
因此，信達(dá)不太可能是唯一受這一裁決影響的公司，其他幾家公司面臨同樣的挑戰(zhàn)。
實際上，中國創(chuàng)新藥完全基于美國臨床數(shù)據(jù)獲FDA批準(zhǔn)上市的，目前還寥寥無幾。
從已經(jīng)通過審批的藥品來看，2019年底，百濟(jì)神州的澤布替尼和石藥集團(tuán)的玄寧均是主要依據(jù)中國的臨床數(shù)據(jù)。
而對于全球大三期，國內(nèi)藥企不是不想做，而是很難做得起。
海外臨床費用巨大，特別是做頭對頭試驗。據(jù)百濟(jì)神州全球研發(fā)負(fù)責(zé)人汪來介紹，2018年底，百濟(jì)神州啟動澤布替尼頭對頭伊布替尼的ALPINE研究，伊布替尼當(dāng)時在美國對慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療費用大約在12萬美元/年，且入組的患者中，300多名是使用伊布替尼的患者，許多患者需要用藥幾年，買藥的費用加上臨床本身的費用十分巨大。
汪來曾說，“好多人說我們燒錢，但對于藥企而言，有時是無法回避的，因為你想證明藥物是國際領(lǐng)先的話，就不得不投入?！?/p>
國際化是方向，實力與耐心的考驗已經(jīng)到來。
萬春醫(yī)藥普那布林、信達(dá)PD-1已經(jīng)受挫，百濟(jì)神州、君實生物、康方生物、和黃醫(yī)藥索凡替尼、傳奇生物CAR-T西達(dá)基奧侖賽等大考也不遠(yuǎn)了。
關(guān)鍵詞： 臨床試驗 數(shù)據(jù)顯示 會議紀(jì)要
