首例豬心移植患者去世：豬心跳動(dòng)兩個(gè)月，他經(jīng)歷了什么？

來源：36氪時(shí)間：2022-03-11 09:28:46

美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心昨日宣布，全球首名接受豬心臟移植手術(shù)的患者 David Bennett 已經(jīng)死亡。

圖片來源：Twitter@UMMC

醫(yī)學(xué)中心并沒有透露具體死因，只提到了 Bennett 在幾天前病情突然惡化，他拒絕了積極的搶救，和家人通話后于周二安靜的離開人世。

Bennett 先生完成豬心臟移植的新聞仿佛就發(fā)生在昨天。第一次：豬心移植到了人身上！從移植，到死亡，還不太到兩個(gè)月。

兩個(gè)月的生命，在漫長的歲月面前顯得很短暫。費(fèi)時(shí)費(fèi)力的手術(shù)，并沒有一個(gè)讓世人震驚的生命延續(xù)，是豬心臟手術(shù)移植人類失敗了嗎？

縱觀歷史，這是一次偉大的成功

具體死因未公布，但有較大的概率是死于移植術(shù)后排斥反應(yīng)?！肛i心移植」新聞報(bào)道之后，在專業(yè)人士看來，就有后續(xù)排斥反應(yīng)的隱憂。

豬心臟針對超急性排斥反應(yīng)和豬基因組中潛伏的病毒進(jìn)行了基因敲除，同時(shí)導(dǎo)入了部分人類基因。但是引起急性免疫排斥和慢性排斥反應(yīng)的基因靶點(diǎn)尚未做處理。所以發(fā)生器官排斥是理論上的必然，只是時(shí)間問題。

結(jié)果也確實(shí)如預(yù)想中那樣并不美好，但當(dāng)我們回顧歷史，就不難發(fā)現(xiàn)這次基因編輯豬心臟移植手術(shù)的巨大進(jìn)步。

1984 年 10 月 14 日早上 6 點(diǎn) 55 分，F(xiàn)ae 女嬰出生。但是這個(gè)可憐的孩子卻患有嚴(yán)重的先天性心臟病，在當(dāng)時(shí)別無他法。為了嘗試挽救生命，醫(yī)生和她的父母決定嘗試為她移植一顆狒狒的心臟。

這個(gè)想法看似瘋狂，但確實(shí)有一定的理論依據(jù)。狒狒的心臟和新生兒心臟大小接近，功率和能耗更接近患者需求。而且新生兒免疫系統(tǒng)尚不完善，可能會(huì)對異種生物的心臟有更好的耐受性。

10 月 26 日，手術(shù)完成，一顆狒狒的心臟取代了她自己衰竭的心臟。這一新聞當(dāng)時(shí)在全球引起高度關(guān)注，F(xiàn)ae 女嬰與病魔斗爭的每一天都在被爭相報(bào)道。術(shù)后兩周時(shí)，她已經(jīng)創(chuàng)造了異種動(dòng)物心臟人體移植的存活記錄。一切似乎都很順利。

然而，排斥反應(yīng)還是突如其來發(fā)生了。更大劑量的免疫抑制劑讓心臟勉強(qiáng)活了下來，卻摧毀了孩子稚嫩的腎臟，最終腎衰竭加上免疫排斥，F(xiàn)ae 女嬰的生命定格在術(shù)后第 21 天。

從 21 天，到 2 個(gè)月，從相對免疫排斥小的新生兒，到免疫成熟的成年人，人類在異種器官移植方面，已經(jīng)取得了艱難的進(jìn)步。

是 Bannett 唯一的生命挽救手段

豬心臟移植，很可能是 Bennett 的唯一機(jī)會(huì)。

在同意接受移植手術(shù)之前，他已經(jīng)充分了解了手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。在接受手術(shù)前的六個(gè)多星期，他因?yàn)槲＜吧男穆墒СＨ朐海荒芡ㄟ^體外膜氧合(ECMO)的心肺搭橋機(jī)維持生命。除了不在常規(guī)的移植等待名單上，他還因嚴(yán)重心律失常被認(rèn)為不符合使用人工心臟泵的條件。

圖片來源：mdpi.com可以救命的人工心臟泵也用不了

他的原裝心臟已經(jīng)幾乎沒有功能，而且已經(jīng)完全沒有了生理性心臟節(jié)律，甚至需要使用 ECMO 進(jìn)行人工氧合。

要么一輩子連接在 ECMO 上，要么就是接受豬心臟移植。

拋開花費(fèi)不談，ECMO 本身使用時(shí)間長了也可能出現(xiàn)兇險(xiǎn)的感染、凝血功能紊亂。

在充分了解了這些以后，他自己也說：要么死，要么做（豬心臟）移植。這是「黑暗中的一槍」。

多出的這兩個(gè)月生命，雖然沒有回到家中，但 Bennett 先生有了與家人交流的時(shí)光，可以下地走路，與家人一起吃飯，還愉快的觀看了超級碗直播。

圖片來源：dicardiology.com術(shù)后恢復(fù)中的 Bennett 和他的醫(yī)生

對于他來說，這個(gè)不得不的選擇或許減少了生命的遺憾。

豬心臟移植，凝結(jié)著人類的不懈努力

雖然選擇是不得不進(jìn)行的，但豬心臟移植在今天并不是草率的，與 40 年前的勇敢嘗試比起來，背后有了更深的理論基礎(chǔ)和技術(shù)進(jìn)步。

基因編輯，是讓豬心臟等異種器官移植得以成功的基礎(chǔ)。

通過基因編輯，可以讓豬心臟更加「接近」于人類心臟，以避開盡可能多的排斥反應(yīng)，順利長期存活下來。

第一步，敲除超急性排斥靶點(diǎn)。

跟進(jìn)目前披露的一些信息來看，這顆基因編輯的豬心臟應(yīng)該至少敲除了 α-gal（α-半乳糖苷酶）基因，這是引起超急性排斥反應(yīng)的重要靶點(diǎn)。

其他有可能敲除的還包括 CMAH 基因、β4GalNT2 基因、ASGR1基因等，它們所表達(dá)的蛋白，可能迅速被受體的免疫細(xì)胞識別并攻擊，引起反應(yīng)危及受體生命。

第二步，敲除潛伏的病毒相關(guān)基因。

比如豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）類似于 HIV 病毒，它會(huì)將自己的遺傳信息轉(zhuǎn)化為 DNA，整合到受體的基因中，實(shí)現(xiàn)永久性的潛伏。一旦條件允許，這段基因就會(huì)開始轉(zhuǎn)錄、翻譯，最后包裝成成品病毒，感染受體使其患病。跟 HIV 感染一樣無法完全治愈。

感謝楊璐菡博士的工作，自 2015 年起通過「基因剪刀」，CRISPR-Cas 9 技術(shù)可以越來越成熟、完全地剪掉豬基因中的前病毒。

圖片來源：中國青年報(bào)畢業(yè)于北京大學(xué)的「基因剪刀手」楊璐菡博士

第三步，引入部分人類基因。

一些人類基因也可以導(dǎo)入基因編輯動(dòng)物的基因組中，例如人 CD55 、人 CD59，這兩個(gè)都是重要的人補(bǔ)體抑制因子，這種因子可以理解為天然的抑制免疫調(diào)節(jié)劑，可減少超急性排斥反應(yīng)和炎性反應(yīng)的發(fā)生，保護(hù)異種移植組織器官。

以上就是目前已經(jīng)成熟并且披露過的用于異種器官移植的技術(shù)進(jìn)步。

不過，排斥反應(yīng)除了超急性，還有急性和慢性，其中急性主要是人類同種器官移植排斥反應(yīng)相關(guān)的 ABO 血型和 HLA 復(fù)合體介導(dǎo)的，要解決這些，涉及到的基因位點(diǎn)就更多了，并且還有不確定性。

這次的豬心臟移植是不是用到了其他基因編輯技術(shù)還有待后續(xù)公布。

不可否認(rèn)的是，這次嘗試，又朝著實(shí)用化基因編輯動(dòng)物器官人體移植的目標(biāo)，跨進(jìn)了一大步，我們這一代人大概率是要見證這個(gè)技術(shù)實(shí)現(xiàn)實(shí)用化的。

只是我們還要對這種進(jìn)步抱有審慎的態(tài)度，等待很多技術(shù)細(xì)節(jié)的公布，比如最重要的幾點(diǎn)：

患者直接死因是什么？感染？排斥？藥物引起的器官衰竭？

編輯的基因都有哪些？分別負(fù)責(zé)什么功能？

患者機(jī)體對異種器官的免疫攻擊有多嚴(yán)重？

這些謎題解開將寄希望于幾個(gè)月后學(xué)術(shù)期刊上的嚴(yán)肅報(bào)道?；蛟S會(huì)有尸檢、心臟組織切片檢查、免疫學(xué)檢查和詳細(xì)的病史信息。搞清楚了它們，才能知道這一步到底向前邁了多遠(yuǎn)。

不止豬心臟移植這一招

選擇豬心臟進(jìn)行移植，歸根結(jié)底是為了解決供體器官不足的情況。除了目前試驗(yàn)性的這基因編輯豬心臟之外，還有哪些方法呢？

一、嵌合體動(dòng)物技術(shù)

嵌合體動(dòng)物技術(shù)，即所謂的「奇美拉」。

與對豬的多種基因進(jìn)行編輯，取得基因編輯的豬器官不同，奇美拉的大體思路是對豬的受精卵進(jìn)行基因編輯，使其無法長出某個(gè)器官，然后在早期胚胎階段導(dǎo)入人的干細(xì)胞，最后由人干細(xì)胞在豬的胚胎內(nèi)發(fā)育出人的器官用于移植。

這個(gè)技術(shù)路線最大的阻礙是醫(yī)學(xué)倫理。

圖片來源：Juan Carlos Izpisua小鼠/大鼠嵌合體胚胎

有科學(xué)家擔(dān)心，萬一某部分人體細(xì)胞發(fā)育成嵌合體的大腦，那么嵌合體會(huì)不會(huì)有人的意識？未來應(yīng)該被看作是動(dòng)物，還是人？如果在這個(gè)倫理問題上管控太松，未來可能會(huì)有我們無法預(yù)知的，更加棘手的倫理問題。

斯坦福大學(xué)進(jìn)行的人羊嵌合體胚胎也僅僅維持了 28 天，胚胎就被銷毀了，即便這個(gè)羊胚胎內(nèi)只有不足萬分之一的細(xì)胞是人類細(xì)胞。

二、組織工程/生物 3D 打印

組織工程技術(shù)簡言之，就是用合成或者處理過的生物材料作為支架，然后將種子細(xì)胞接種到支架上，使之形成一種類似于生物組織的復(fù)合體，用來修復(fù)組織或器官的缺損。

而生物 3D 打印則是組織工程技術(shù)的進(jìn)階版本。

將具有流動(dòng)性的材料和種子細(xì)胞充分混合后，直接按照器官的空間結(jié)構(gòu)打印成具有功能的模擬器官或者組織。

目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了腎臟、心臟、氣管、皮膚的生物 3D 打印，但這些人造器官的功能、微觀尺度的結(jié)構(gòu)還頗為差強(qiáng)人意，還有很遠(yuǎn)的路要走。

圖片來源：dovepress.com石墨烯 3D 打印組織示意圖

還有一種特殊的組織工程，就是用脫細(xì)胞器官接種種子細(xì)胞后形成器官。

比如一位患者需要心臟移植，但難以配型。則可以用不符合移植條件的人類或豬心臟進(jìn)行脫細(xì)胞處理，然后用患者干細(xì)胞擴(kuò)增后加入脫細(xì)胞器官，最終使其重新成為有功能的器官。但是目前這種技術(shù)僅能夠用于小鼠、兔子大小的動(dòng)物。因?yàn)槿说男呐K實(shí)在是太過于巨大，組織工程器官的供氧很成問題。