文 | 海若鏡
“去年融資熱起來以后，國內(nèi)冒出來100多家合成生物學(xué)公司，這里面肯定有很多已經(jīng)存在的公司，像以前做工業(yè)酶、原料藥的，或者做玻尿酸的，現(xiàn)在加上了合成生物的標(biāo)簽。可能到了期望膨脹階段吧，”一位VC投資人講道。他2019年投資的合成生物學(xué)企業(yè)估值已經(jīng)漲了20多倍，那時候火的品類還是大麻素CBD。
通過工程化的方法編碼基因、改造生物，合成生物學(xué)，被認(rèn)為是“第三次生物科技革命”、“引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)變革的顛覆性技術(shù)”。有券商和投資機(jī)構(gòu)認(rèn)為，當(dāng)前合成生物的“發(fā)展奇點(diǎn)已現(xiàn)”，“技術(shù)拐點(diǎn)到來”，其可以應(yīng)用的領(lǐng)域——新藥、新材料、新能源、新消費(fèi)等，個個都是令人興奮的大市場。
高瓴、紅杉、鼎暉、元生等一線基金頻頻出手，投資多家合成生物學(xué)公司；碳中和的時代背景下，“國”字頭的混改基金（中國國有企業(yè)混改基金）更是在生物可降解材料PHA賽道，斥資數(shù)億元，同時領(lǐng)投兩家競品：藍(lán)晶微生物和微構(gòu)工場。
2021年-2022年3月，部分合成生物學(xué)公司融資情況
2022年開年至今，據(jù)36氪不完全統(tǒng)計，國內(nèi)就有13家合成生物學(xué)公司宣布完成融資。合成生物學(xué)媒體SynbioBeta數(shù)據(jù)顯示：2021年，合成生物學(xué)初創(chuàng)公司總共獲得投資近180億美元，是自2009年至今投資趨勢最好的一年。
這一領(lǐng)域，走在前面的美國明星公司Amyris、Zymergen，分別押寶生物燃料、柔性屏幕兩個品類，但都在“規(guī)?；慨a(chǎn)“一步折戟，股價暴跌。有了前車之鑒，國內(nèi)的投資人們在挑選項(xiàng)目時，格外在意兩點(diǎn)：企業(yè)選擇的品類，是否有廣闊市場和應(yīng)用的剛需；工藝放大能力，能否支撐菌株從試驗(yàn)臺的孔板，一步步走向1升、10升、1000升、甚至萬升的量產(chǎn)發(fā)酵罐。
在一次行業(yè)論壇上，藍(lán)晶微生物聯(lián)合創(chuàng)始人張浩千講到：合成生物學(xué)這個詞比較難理解，“工程生物學(xué)”則更好地概括了這一概念。
何為工程化？北京大學(xué)教授、中科院院士歐陽頎這樣科普：“就是你的設(shè)計和生產(chǎn)應(yīng)該要能分開，其標(biāo)志，就是你的理論能夠定量地預(yù)測你所設(shè)計的東西的行為，什么樣的input就一定有什么樣的output。你的預(yù)測能力越高，設(shè)計能力越強(qiáng)，就越可以放心地把設(shè)計藍(lán)圖放到生產(chǎn)車間，按這個計劃生產(chǎn)一定沒有問題?！?/p>
復(fù)雜的生物系統(tǒng)中，實(shí)現(xiàn)“定量預(yù)測設(shè)計物的行為、可控制的input-output”，是合成生物學(xué)正在追求的方向。目前，DNA測序、DNA合成、基因編輯工具（以CRISPR/Cas9為代表）不斷革新，讓合成能力飛速提升；但生物體內(nèi)，生化反應(yīng)的通路和調(diào)控機(jī)制十分復(fù)雜，還有眾多未破解的作用機(jī)制。這使得生物工程設(shè)計的能力依然有限，通過理性設(shè)計+人工實(shí)驗(yàn)，只能夠調(diào)控一部分生物學(xué)反應(yīng)，因此，大規(guī)模篩選和試錯，是當(dāng)前合成生物學(xué)研究的重要方法。
與編程相似，合成生物學(xué)的路徑也是“設(shè)計-合成（編碼）-測試-學(xué)習(xí)”（DBTL），對改造后的菌株進(jìn)行測試，然后不斷修正微觀層面“細(xì)胞工廠”里的設(shè)計，合成、再測試、學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)，直到篩選出符合要求的菌株。
這個菌株往往被稱為“底盤細(xì)胞”，底盤細(xì)胞的選擇和優(yōu)化，是合成生物學(xué)鏈條上的核心步驟，也是與科學(xué)家和基礎(chǔ)研究密不可分的環(huán)節(jié)?；诘妆P細(xì)胞，合成平臺分子；以平臺分子為基本組件，通過體內(nèi)調(diào)整代謝通路或體外催化，以合成更多、更復(fù)雜的目標(biāo)分子和材料。
那么，如何看懂一個菌株、并理解改造它的過程？上述投資人比喻，就像互聯(lián)網(wǎng)的創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目，通過相應(yīng)的算法思路，就能判斷產(chǎn)品功能能否實(shí)現(xiàn)，投資人通常不需要去看底層代碼。合成生物學(xué)里，菌株的設(shè)計思路有通用范式、可以發(fā)表出來、被理解；小試、中試結(jié)果出來后，目標(biāo)物的產(chǎn)量、性能等也有宏觀指標(biāo)去評價。
與互聯(lián)網(wǎng)投資相似，“投人”的邏輯依然適用，去年底高瓴張磊談及已投資了十幾家合成生物學(xué)公司，特別提到“讓科學(xué)家站C位”。海外的麻省理工學(xué)院、伯克利、劍橋等都有合成生物學(xué)的發(fā)展沃土，國內(nèi)相關(guān)科研開始時間與國際相仿，北大、清華、復(fù)旦、中科院、深圳先進(jìn)院等都有合成生物學(xué)的領(lǐng)軍學(xué)者和實(shí)驗(yàn)室。
除了高校的科班培養(yǎng)外，由麻省理工學(xué)院創(chuàng)辦的合成生物學(xué)學(xué)術(shù)大賽iGEM（國際基因工程機(jī)器大賽），也為行業(yè)培養(yǎng)選拔了大量的產(chǎn)業(yè)界和學(xué)術(shù)界人才。當(dāng)前在國內(nèi)，藍(lán)晶微生物、小熊貓生物（尋竹生物）、未名拾光、態(tài)創(chuàng)生物等合成生物學(xué)公司的創(chuàng)始人，都曾參加過iGEM的比賽，這一賽事也成為合成生物學(xué)人才的“練兵場”。
海內(nèi)外名校出身的青年才俊們，無疑是合成生物學(xué)“造物”的生力軍；不過隨著產(chǎn)品線進(jìn)入中試、量產(chǎn)階段，有幾十年發(fā)酵管理經(jīng)驗(yàn)的工廠廠長，成為合成生物學(xué)企業(yè)引進(jìn)的對象。生物制造的全流程，涉及基因工程、生物工程（發(fā)酵工藝）、生物化工（分離純化等）、生物高分子材料聚合與改性，創(chuàng)新鏈條和周期很長，是資本、技術(shù)雙重密集的行業(yè)。
在菌株改造、細(xì)胞培養(yǎng)工藝過程中，普遍存在的“scale-down”難題。從實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿、到萬噸生產(chǎn)體量的工廠，發(fā)酵罐體積變化不只是反應(yīng)容器的改變，也意味著局部代謝物積累、流場環(huán)境等發(fā)生變化。所以在1L的小罐里，按“預(yù)期”生長的菌株，到了10L的罐子里，可能就會失控，需要重新開始“設(shè)計-合成-測試-學(xué)習(xí)”（DBTL）的循環(huán)。
合成生物學(xué)的研發(fā)過程里，試錯越快、效率越高，優(yōu)勢就越大。因此，高通量的篩選成為企業(yè)一項(xiàng)關(guān)鍵能力。海外合成生物三巨頭中的Amyris、Ginkgo Bioworks，國內(nèi)科創(chuàng)板上市公司凱賽生物都搭建了高通量、自動化、數(shù)據(jù)化的篩選系統(tǒng)，以縮短從菌株改造到能實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)的研發(fā)周期。
2021年Ginkgo Bioworks的總收入達(dá)到3.14億美元，靠提供平臺亮點(diǎn)就在于其“生命鑄造廠”高度自動化的工作模式和代碼庫（生物數(shù)據(jù)資產(chǎn)），它的第一代自動化鑄造廠每月可執(zhí)行多達(dá)1.5萬個自動化實(shí)現(xiàn)，Biowork2提高設(shè)備集成和小型化程度后，效率又提高了6倍。
國內(nèi)合成生物學(xué)企業(yè)凱賽生物，2021年營收約22億元，凈利潤6億元，是為數(shù)不多地實(shí)現(xiàn)從菌株改造到工業(yè)品規(guī)?；a(chǎn)銷售的企業(yè)。其也利用在線傳感器技術(shù)，采集生物代謝過程各種生理參數(shù)，進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析，實(shí)施智能化控制過程，將長鏈二元酸的發(fā)酵反應(yīng)逐步放大，并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品成本和質(zhì)量的穩(wěn)定。不過具有高通量、自動化的篩選平臺只是成功的一部分，選擇合適的合成物品類，對公司而言也至關(guān)重要。
美國Amyris是合成生物學(xué)高通量工程系統(tǒng)的開山鼻祖，它們構(gòu)建的原料法尼烯（一類用途極多的中間化合物），曾被認(rèn)為是量產(chǎn)生物燃料、替代石油的新希望。但在巴西建設(shè)的萬噸工廠拔地而起后，scale-down的問題暴露出來：此前的發(fā)酵工藝“水土不服”，達(dá)不到預(yù)期的產(chǎn)量和低成本，價格降不下去，疊加全球油價下跌，迅速拖垮了公司的現(xiàn)金流。
幸而，Amyris調(diào)整法尼烯的開發(fā)方向：高附加值的精細(xì)化工品，典型如美妝原料角鯊烯、代糖、大麻素等。在國內(nèi)也有多家公司選擇主打消費(fèi)品的開發(fā)道路，如未名拾光選擇合成膠原蛋白、態(tài)創(chuàng)生物、百葵銳生物等開發(fā)的多肽類原料，上市公司華熙生物、華東醫(yī)藥等也嘗試通過合成生物技術(shù)開發(fā)透明質(zhì)酸等。
精細(xì)化工品往往單價較高，市場售賣往往以“克”為單位，公斤級的產(chǎn)量就可能為公司帶來銷售和現(xiàn)金流。相比于生產(chǎn)大宗商品材料（生物燃料、生物可降解塑料等）的合成生物公司，做精細(xì)化工品所面臨的下游工程擴(kuò)產(chǎn)難題相對較少。
但通過生物發(fā)酵，要保證各批次產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定、一致，考驗(yàn)著團(tuán)隊的工藝把控能力，畢竟與下游廠商持續(xù)供貨合作，僅靠樣品并不夠。自帶下游渠道、銷售資源的團(tuán)隊，更容易把生物制造的產(chǎn)品賣出去；不過前有做空機(jī)構(gòu)控訴Ginkgo（美國合成生物三巨頭之一）關(guān)聯(lián)交易的案例，評估合成生物公司銷售收入時，考慮其對關(guān)聯(lián)方的依賴程度，頗為關(guān)鍵。
當(dāng)前，合成生物學(xué)的底層技術(shù)已經(jīng)積累到了一定程度，工業(yè)上哪種菌株產(chǎn)生目標(biāo)分子的效率更高，這一點(diǎn)是可以推測的，因此很多企業(yè)不再局于實(shí)驗(yàn)室思維，選擇從市場需求出發(fā)拓展品類、尋找技術(shù)路徑。
“碳中和”的時代需求為合成生物學(xué)企業(yè)提供了外部契機(jī)，在原料處理、生產(chǎn)運(yùn)行和產(chǎn)品使用等單獨(dú)節(jié)點(diǎn)，都能通過合成生物實(shí)現(xiàn)碳中和。在碳排放成為可交易的要素后，下游廠商也更有動力選擇合成生物材料、并為之付費(fèi)。
融合了BT（生物技術(shù)）、IT的合成生物學(xué)賽道上，盡管相比于海外一流公司，中國企業(yè)仍然處在追趕的位置，但與之差距正在快速縮小。在人工智能和大數(shù)據(jù)等新技術(shù)推動下，合成生物學(xué)將賦予人類更強(qiáng)的“改造自然，利用自然”的能力，面對超能力的吸引，一線投資機(jī)構(gòu)仍在尋找優(yōu)質(zhì)標(biāo)的，合成生物的創(chuàng)業(yè)者們也在繼續(xù)涌現(xiàn)、前行。
（如有合成生物學(xué)公司、線索尋求報道，歡迎與作者聯(lián)系，微信：hairuojing001）
