36氪獲悉，生物科技企業(yè)【迦進(jìn)生物】于近期完成數(shù)千萬元的天使輪融資，公司專注于肝外靶向小核酸偶聯(lián)藥物（X-oligo conjugate，XOC）的開發(fā)，本輪融資由經(jīng)緯創(chuàng)投與峰瑞資本聯(lián)合領(lǐng)投，所獲資金用于管線研發(fā)、專利布局、公司運(yùn)營包括實(shí)驗(yàn)室平臺建設(shè)等。
目前迦進(jìn)生物團(tuán)隊(duì)覆蓋4個核心研發(fā)功能領(lǐng)域，包括核酸化學(xué)、生物偶聯(lián)、藥物分析和細(xì)胞生物學(xué)；除研發(fā)外，團(tuán)隊(duì)也囊括了項(xiàng)目管理、BD等方面人才。公司創(chuàng)始人/CEO吳昊本科畢業(yè)于清華大學(xué)，博士畢業(yè)于田納西大學(xué)藥學(xué)院，先后就職于NGM、諾和諾德、藥明生物、Deerfield、通和毓承，在藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化方面經(jīng)驗(yàn)豐富。
(資料圖片僅供參考)
據(jù)了解，迦進(jìn)生物首個產(chǎn)品已接近完成PCC（臨床前候選化合物）篩選，預(yù)計(jì)于2023年啟動IND相關(guān)工作。近日，在接受36氪采訪中，吳昊博士講述了迦進(jìn)生物聚焦小核酸偶聯(lián)藥物的初衷、研發(fā)進(jìn)展，以及該領(lǐng)域的行業(yè)動態(tài)。
當(dāng)前ADC（抗體偶聯(lián)藥物）在中國迅速發(fā)展，截至2021年12月，國內(nèi)已有74個處于不同研發(fā)階段的ADC藥物，其中有近1/3的藥物靶向HER2靶點(diǎn)，在研企業(yè)管線重疊度高，競爭激烈。
2017年前后，吳昊在藥明生物擔(dān)任制劑主任期間，就陸續(xù)接觸到國內(nèi)多個ADC項(xiàng)目，目前團(tuán)隊(duì)也具備開發(fā)ADC藥物經(jīng)驗(yàn)。但面對同質(zhì)化競爭，“創(chuàng)業(yè)之初，我們就在想如何做出與眾不同的東西，一個關(guān)鍵思路是要尋找新的payload（有效載荷），不要再沉迷于做毒素，”吳昊表示。
基于這一想法，結(jié)合近年小核酸藥物展示出的巨大潛力，迦進(jìn)生物團(tuán)隊(duì)考慮如果能將抗體、多肽等的組織特異性優(yōu)勢，與小核酸的靶點(diǎn)特異性優(yōu)勢相結(jié)合，研發(fā)出小核酸偶聯(lián)藥物，解決目前小核酸藥物僅能通過LNP（脂質(zhì)納米顆粒）、GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）遞送系統(tǒng)靶向肝臟的問題，同時規(guī)避ADC藥物因?yàn)槎舅嘏既会尫艓淼娘L(fēng)險(xiǎn)，這一新療法將帶來巨大價(jià)值。
小核酸抗體偶聯(lián)藥物的結(jié)構(gòu)與ADC相似，主要由三部分構(gòu)成：發(fā)揮組織靶向作用的載體，連接子（linker），作為payload的小核酸。區(qū)別在于，ADC通常以毒素小分子作為payload，而XOC采用的小核酸分子量通常在10kDa以上，分子量遠(yuǎn)超ADC；另外，小核酸在pH中性的情況下呈現(xiàn)負(fù)電，因此在和抗體的偶聯(lián)工藝上可能會面臨獨(dú)特挑戰(zhàn)。
小核酸偶聯(lián)藥物的結(jié)構(gòu)，企業(yè)供圖
研發(fā)小核酸偶聯(lián)藥物，首先要確定一個具備組織特異性的靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)類似ADC的靶向遞送模式，目前在非肝臟的組織中，神經(jīng)肌肉器官的一些靶點(diǎn)已被披露，進(jìn)展比較快的靶點(diǎn)如TfR1，美國藥企Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics正針對該靶點(diǎn)研發(fā)靶向肌肉的藥物；Denali Therapeutics則嘗試選取具備親和力的肽作為載體，以實(shí)現(xiàn)跨血腦屏障的遞送，治療CNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
在適應(yīng)癥選擇上，迦進(jìn)生物目前主要針對神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的遺傳性疾病開發(fā)藥物，一來因?yàn)門fR1靶點(diǎn)已被驗(yàn)證，另外在肌肉器官的靶向遞送中，往往需要高親和力的抗體來實(shí)現(xiàn)，而較為理想的抗體分子可以通過親和力篩選來獲得；第二是由于在肌肉疾病領(lǐng)域，仍存在大量的遺傳罕見病尚未有行之有效的療法，而針對單基因突變的遺傳病，作為payload的小核酸藥物具備“糾正”錯誤基因的功能，能有效解決這一難題。
經(jīng)過10個月的研發(fā)，迦進(jìn)生物在小核酸分子設(shè)計(jì)篩選、抗體發(fā)現(xiàn)、AOC偶聯(lián)工藝等方面，取得了一系列進(jìn)展：
首先，已經(jīng)獲得了令人滿意的payload，通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，迦進(jìn)生物候選siRNA的生物活性高于競爭對手最領(lǐng)先分子5倍左右。
第二，在專利抗體研發(fā)方面，通過與外部CRO公司合作，目前已完成了動物免疫和篩選工作，拿到了一些hit抗體，預(yù)計(jì)在12月份會進(jìn)入人源化階段；“另外，我們通過氫氘交換實(shí)驗(yàn)首次確定了抗原表位，這對未來抗體專利保護(hù)會產(chǎn)生很大價(jià)值?！?/p>
第三，在偶聯(lián)工藝層面，區(qū)別于隨機(jī)偶聯(lián)，迦進(jìn)生物選擇定點(diǎn)偶聯(lián)結(jié)合點(diǎn)擊化學(xué)技術(shù)，能夠?qū)崿F(xiàn)偶聯(lián)的位點(diǎn)在抗體的固定位置；且純化步驟較少，僅需一步純化；對分子的控制比較均一；對于抗原的親和力也會高于隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)。據(jù)了解，目前迦進(jìn)生物已完成第一批候選分子的生產(chǎn)，目前候選分子正在進(jìn)行動物試驗(yàn)。
迦進(jìn)生物定位為biotech公司，核心管線主要針對DM1、DMD兩個適應(yīng)癥，在患者群體和市場規(guī)模方面：DM1是一種與DMPK基因有關(guān)的遺傳性疾病，主要癥狀為肌肉退行性萎縮，多發(fā)生于30歲以上的成年人身上，病人至50-60歲左右便會完全失去行動能力；該適應(yīng)癥在中國至少有1萬名患者，在美國已知約有4萬名患者；DM1尚無藥品獲批，Avidity針對該適應(yīng)癥的藥物已進(jìn)入臨床研究，至今已在超過30例病人身上完成給藥。
DMD適應(yīng)癥在中、美兩國的發(fā)病率相仿，預(yù)計(jì)在中國有61000名患者；目前已有四款藥物獲批，其中美國Sarepta公司占據(jù)三款藥物，這三款藥物2022年Q2銷售額達(dá)到2.11億美元。另外，DMD遺傳突變的種類較多，已有的外顯子跳躍療法藥效有限，仍有巨大的開發(fā)空間。目前在中國DM1、DMD兩個適應(yīng)癥均未有藥品獲批上市。
為了進(jìn)一步提升原創(chuàng)性創(chuàng)新能力，迦進(jìn)生物自建了1000+㎡的研發(fā)中心，以加速藥效驗(yàn)證的效率；并且與復(fù)旦大學(xué)、中科院上海藥物所等高校研究所、一線CRO企業(yè)建立合作關(guān)系。目前，迦進(jìn)生物正在擴(kuò)充團(tuán)隊(duì)，歡迎愿致力于小核酸偶聯(lián)藥物研發(fā)的專業(yè)人士加入。
據(jù)了解，目前全球在研小核酸偶聯(lián)藥物的公司主要包括Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Denali Therapeutics和Gennao Bio等。這種組合式創(chuàng)新療法，有望為肌肉、腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來差異化療法。
經(jīng)緯創(chuàng)投董事總經(jīng)理孫凌皓表示：我們一直關(guān)注新型藥物形式的平臺技術(shù)創(chuàng)新，尤其是在寡核苷酸領(lǐng)域，如何建立安全有效的遞送平臺實(shí)現(xiàn)非肝靶向一直是業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)。迦進(jìn)生物成立不久，已經(jīng)搭建了優(yōu)秀的遞送平臺和小核酸藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)，并在小核酸偶聯(lián)工藝及抗體/多肽高通量篩選方面積極探索。我們期待持續(xù)支持公司，在未來完成平臺驗(yàn)證，并推進(jìn)多個管線進(jìn)入臨床階段。
峰瑞資本副總裁謝達(dá)博士表示：新的藥物形式一直是推動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要力量。近年來，抗體-藥物偶聯(lián)物和小核酸藥物在不同疾病領(lǐng)域的成功和快速發(fā)展，為處于交叉領(lǐng)域的新偶聯(lián)藥物形式帶來了更多可能性和發(fā)展空間。迦進(jìn)生物創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)具備豐富的制藥產(chǎn)業(yè)和生物醫(yī)藥投資經(jīng)驗(yàn)，我們看好迦進(jìn)生物對于新型高效偶聯(lián)藥物的市場判斷、技術(shù)理解和研發(fā)推進(jìn)，將為攻克罕見病等疾病提供新的機(jī)會。
關(guān)鍵詞： 遺傳性疾病 組織特異性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病
