「闖關(guān)」FDA：新生代中國(guó)創(chuàng)新藥企的「海外斗獸場(chǎng)」

來源：36氪時(shí)間：2022-04-06 10:51:12

2022年2月10日，美國(guó)東部時(shí)間10時(shí)至下午15時(shí)，位于美國(guó)華盛頓特區(qū)的FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)管局）總部，ODAC（美國(guó)藥監(jiān)局腫瘤藥物咨詢委員會(huì)）的15位醫(yī)藥專家正在緊張討論著信達(dá)生物旗下信迪利單抗的在美上市申請(qǐng)。

與此同時(shí)，太平洋西岸，北京時(shí)間2月10日23時(shí)至2月11日凌晨4時(shí)，數(shù)萬名中國(guó)醫(yī)藥從業(yè)者也正守候在線上直播間，焦急地等待著審議結(jié)果。

公開資料顯示，信達(dá)生物于2011年8月在蘇州成立，目前是中國(guó)創(chuàng)新藥企出海的“排頭兵”，信迪利單抗是第一款向美國(guó)FDA遞交上會(huì)申請(qǐng)的中國(guó)PD-1單抗產(chǎn)品。

此外，更為重要的是，這次會(huì)議傳遞出的信息將直接影響到中國(guó)創(chuàng)新藥未來的產(chǎn)品研發(fā)、臨床試驗(yàn)以及出海商業(yè)化的策略與信心。

但最終結(jié)果令人沮喪，ODAC以14:1的“大比分”否決了信迪利單抗的上市申請(qǐng)。

“折戟”的消息傳導(dǎo)至資本市場(chǎng)，悲觀情緒迅速蔓延，還傳出了“FDA向中國(guó)藥企關(guān)上大門”的論斷。反映在股價(jià)上，2月11日，信達(dá)生物港股股價(jià)大跌7.47%，并于次日再度重挫9.34%。

彼時(shí)，甚至有許多創(chuàng)新藥企的高管們也開始擔(dān)憂，地緣政治博弈的寒冬下，中國(guó)創(chuàng)新藥出海國(guó)際化的故事是否就此畫上了句號(hào)。

正當(dāng)人們躊躇之際，僅僅18天之后，這個(gè)問題有了準(zhǔn)確的答案。

3月1日，另一家中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)傳奇生物自主研發(fā)的CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽，成功獲得了美國(guó)FDA的上市認(rèn)證。

但據(jù)悉，西達(dá)基奧侖賽并不是一款原研藥（First in class），而是全球第二款針對(duì)靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T產(chǎn)品。

對(duì)此，傳奇生物CEO兼CFO黃穎在接受《財(cái)新周刊》采訪時(shí)也表示，西達(dá)基奧侖賽不是“Me too”（派生藥）而是“Best in class”（同類最優(yōu)）。

基于此，懂財(cái)?shù)墼噲D與讀者們共同探討：

1 | 中國(guó)創(chuàng)新藥企為什么要出海國(guó)際化？為何將美國(guó)作為首選地？

2 | 信達(dá)生物被FDA否決的原因是什么？中國(guó)創(chuàng)新藥企該如何借鑒經(jīng)驗(yàn)？

3 | 傳奇生物為何能成功“闖關(guān)”FDA？如何看待中國(guó)創(chuàng)新藥未來的國(guó)際化前景？

創(chuàng)新藥企「反內(nèi)卷」

“我們希望企業(yè)在第一輪報(bào)價(jià)就拿出最大的誠(chéng)意?！薄斑@個(gè)價(jià)格很困難，希望企業(yè)再努力?！薄皟r(jià)格離進(jìn)一步談還有一定距離?！比ツ?，醫(yī)保談判“靈魂砍價(jià)”一幕在網(wǎng)絡(luò)上爆紅。

據(jù)悉，該藥品為諾西那生鈉注射液，是全球首個(gè)治療脊髓性肌萎縮癥的藥物，最初報(bào)價(jià)為53680元每瓶，最終成交價(jià)格為33000元左右，降幅為38.52%。

而值得注意的是，與“小刀”原研藥相比，派生類藥物幾乎均被醫(yī)保局開出了“地板價(jià)”。

2021年3月，恒瑞醫(yī)藥旗下卡瑞利珠單抗進(jìn)入醫(yī)保集采名單，藥品價(jià)格降幅為85%。下半年，四川匯宇旗下紫杉醇注射劑、揚(yáng)子江藥業(yè)旗下多西他賽注射劑相繼入圍第五批藥品集中采購(gòu)，價(jià)格降幅分別高達(dá)88.29%、89.44%。

派生類藥物遭遇“靈魂一刀”，主要源于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥靶點(diǎn)扎堆、產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重。

國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）2020年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，年內(nèi)共批準(zhǔn)700多項(xiàng)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)項(xiàng)目，覆蓋150個(gè)靶點(diǎn)，其中PD-1/PD-L1達(dá)到133項(xiàng)。

而截至目前，國(guó)內(nèi)共有7款獲批上市的PD-1單抗藥物，其中已有四款進(jìn)入醫(yī)保名錄。

但反映在資本市場(chǎng)上，以價(jià)換量的策略似乎并未幫助創(chuàng)新藥企們實(shí)現(xiàn)業(yè)績(jī)與市值的“戴維斯雙擊”效應(yīng)。

2021年財(cái)報(bào)顯示，信達(dá)生物旗下信迪利單抗銷售業(yè)績(jī)約為30億元，同比增長(zhǎng)約30%，百濟(jì)神州旗下替雷利珠單抗中國(guó)區(qū)銷售額為16.47億元，同比增長(zhǎng)47.32%，君實(shí)生物旗下特瑞普利單抗銷售額為4.12億元，同比下滑58.92%。

市值方面，截至4月5日收盤，與最高點(diǎn)相比，上述三家公司的港股股價(jià)分別已累計(jì)下跌了72.88%、54.95%、40.92%。

懂財(cái)?shù)壅J(rèn)為，當(dāng)前藥品集采、醫(yī)保控費(fèi)政策加上創(chuàng)新藥企瘋狂“內(nèi)卷”，導(dǎo)致無論是原研藥還是派生藥，其國(guó)內(nèi)盈利空間都已經(jīng)接近天花板。

參考日本醫(yī)藥龍頭武田制藥的發(fā)展歷程來看，出海國(guó)際化或?qū)⑹侵袊?guó)藥企回歸“源頭創(chuàng)新”、實(shí)現(xiàn)估值溢價(jià)的關(guān)鍵破局路徑。

公開資料顯示，武田制藥于1978年進(jìn)軍歐洲市場(chǎng)，并在逐步推出自研創(chuàng)新藥物后，相繼收購(gòu)了Syrrx、千禧制藥、奈科明、夏爾達(dá)等海外藥企企業(yè)。

而在每一輪國(guó)際化擴(kuò)張前后，其估值或市值都會(huì)迎來一波強(qiáng)勢(shì)上漲。

據(jù)武田制藥2021財(cái)年（截至2022年3月1日）數(shù)據(jù)，報(bào)告期內(nèi)，其歸母凈利潤(rùn)為3760.05億日元，約合人民幣195.11億元，總市值為444.05億美元，約合人民幣2824.81億元。

興業(yè)證券也曾在多份研究報(bào)告中明確表示，以美國(guó)為例，其相關(guān)藥品、專利的法律法規(guī)較為完善、審評(píng)技術(shù)最為成熟。

更為重要的是，美國(guó)商業(yè)保險(xiǎn)體系極為發(fā)達(dá)，其擁有全球最大的醫(yī)藥支付市場(chǎng)。

因此，創(chuàng)新藥中美雙報(bào)未來將成為本土藥企國(guó)際化的主要模式，這將會(huì)加快中國(guó)藥企的研發(fā)回報(bào)速度、提升其國(guó)際影響力、實(shí)現(xiàn)估值溢價(jià)。

實(shí)際上，中美兩國(guó)的監(jiān)管層早已為中國(guó)創(chuàng)新藥企揚(yáng)帆出海亮出了綠燈。

2017年中國(guó)加入ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)）時(shí)，就于當(dāng)年發(fā)布了新《藥品注冊(cè)管理辦法》、《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件，鼓勵(lì)醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新、走國(guó)際化道路。

2019年，美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)上，F(xiàn)DA癌癥中心主任Pazdur公開表達(dá)了對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)的贊許，并稱FDA會(huì)接受僅基于中國(guó)臨床數(shù)據(jù)的上市申請(qǐng)，只要臨床數(shù)據(jù)足夠好。

彼時(shí)，Pazdur還聲稱，“FDA不會(huì)考慮價(jià)格問題，但目前美國(guó)市場(chǎng)上6個(gè)PD-1價(jià)格沒有區(qū)別，不符合自由市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)?！?/p>

一番誠(chéng)懇言語，預(yù)示著美國(guó)FDA的大門已經(jīng)敞開。

而中國(guó)創(chuàng)新藥企們?cè)撊绾蔚顷懭蜃畲筢t(yī)藥市場(chǎng)，Pazdur已經(jīng)給出了答案——“只要臨床數(shù)據(jù)足夠好”。

中國(guó)派生藥如何突圍？

從2004年華海藥業(yè)旗下賴諾普利縮合物，到2011年恒瑞醫(yī)藥旗下伊立替康注射液，再到2019年百濟(jì)神州旗下的自研抗癌新藥澤布替尼，我們能看到，盡管FDA在認(rèn)證時(shí)均給予了溢美之辭，但不可否認(rèn)的是，這幾款產(chǎn)品都屬于派生藥，即Me too類藥物。

當(dāng)然，派生藥的概念并不是意味著這款藥物不具備創(chuàng)新性或者療效差。正相反，市場(chǎng)上不乏輝瑞立普妥、貝達(dá)藥業(yè)埃克替尼等極為成功的派生藥。

并且當(dāng)前在中國(guó)，完全創(chuàng)新的原研藥極為稀缺，大部分在研或已上市藥物均為派生藥。

中國(guó)派生藥該如何闖關(guān)FDA？

以百濟(jì)神州的澤布替尼為例，該藥物是一款新型強(qiáng)效BTK抑制劑，針對(duì)細(xì)胞淋巴瘤有顯著效果。

2019年百濟(jì)神州發(fā)布的全球臨床數(shù)據(jù)顯示，在針對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中，84%以上接受澤布替尼治療的患者達(dá)到了總體緩解（ORR）。為此，F(xiàn)DA給予澤布替尼以“突破性療法”的身份，“優(yōu)先審評(píng)”獲準(zhǔn)上市。

另外，2021年6月舉行的26屆歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)上，澤布替尼更是以一項(xiàng)全球頭對(duì)頭3期臨床研究的最新數(shù)據(jù)打敗了強(qiáng)生公司研發(fā)的伊布替尼（First in class），這也是中國(guó)創(chuàng)新藥首次在頭對(duì)頭中打敗歐美跨國(guó)公司藥物。

與之相對(duì)比，信達(dá)生物旗下信迪利單抗向FDA申報(bào)的適應(yīng)癥已有眾多玩家，其臨床數(shù)據(jù)較為單薄。

據(jù)公開信息，信達(dá)生物本次向FDA申報(bào)的適應(yīng)癥為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，而針對(duì)該病癥，美國(guó)市場(chǎng)目前已有7款藥品，信迪利單抗屬于后來者。

但正如上文所言，藥物療效的競(jìng)爭(zhēng)類似于一場(chǎng)擂臺(tái)賽，進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)是最直接有效的上位手段。

然而，信達(dá)生物并沒有選擇“硬剛”這條路。FDA披露的臨床數(shù)據(jù)顯示，信迪利單抗共入組397例受試者，均為中國(guó)患者，實(shí)驗(yàn)的主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（FPS）。

無進(jìn)展生存期（FPS），指腫瘤疾病患者從接受治療開始，到觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳鲋g的這段時(shí)間，是藥企設(shè)置的觀察指標(biāo)，較為主觀。

對(duì)此，ODAC會(huì)議上的多位專家批評(píng)道，這項(xiàng)試驗(yàn)未能開展全球多中心臨床試驗(yàn)，且試驗(yàn)終點(diǎn)不是此前美國(guó)同類藥物申報(bào)上市時(shí)采用的總生存期（OS）。總生存期（OS），指從隨機(jī)化開始，因任何原因引起死亡的時(shí)間，是抗腫瘤藥物最可靠的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

更有專家提出，單一國(guó)家數(shù)據(jù)申報(bào)是科學(xué)的倒退，因此不予鼓勵(lì)，更希望企業(yè)通過全球多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）進(jìn)行申報(bào)。

還值得注意的是，在信迪利單抗被拒之前，去年10月在FDA建議下，Agenus公司主動(dòng)撤回了其PD-1產(chǎn)品Balstilimab用于宮頸癌適應(yīng)癥的上會(huì)申請(qǐng)。

其原因是，F(xiàn)DA已經(jīng)審批通過了K藥用于化療后進(jìn)展的晚期宮頸癌適應(yīng)癥，而Balstilimab目前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足以實(shí)現(xiàn)彎道超車。

再對(duì)比傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽。文初已提到，該產(chǎn)品是全球第二款針對(duì)靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T產(chǎn)品，申報(bào)治療范圍是用于復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

在臨床試驗(yàn)方面，該項(xiàng)目的患者人種比例為白人69%、黑人17%、亞裔3%、其他族裔10%，接近美國(guó)目前的種族結(jié)構(gòu)。

在療效上，97例西達(dá)基奧侖賽患者出現(xiàn)了早期、深度持久的緩解，總緩解率（ORR）高達(dá)98%，78%的患者獲得了嚴(yán)格的完全緩解，均遠(yuǎn)優(yōu)于同類產(chǎn)品。

綜上，懂財(cái)?shù)劢Y(jié)合海通國(guó)際研報(bào)認(rèn)為，F(xiàn)DA在審批藥物時(shí)往往會(huì)考慮該款產(chǎn)品是否有非批不可的理由。

未來，中國(guó)創(chuàng)新藥企突圍的關(guān)鍵將在于，是否解決了未被滿足的臨床需求、藥物是否擁有包括臨床試驗(yàn)在內(nèi)的確切的療效證據(jù)。

一句話，要么證明自己是First in class原研藥，要么證明自己是Best in class同類最佳。

出海的大門不會(huì)關(guān)閉

全球地緣政治博弈正在加劇，F(xiàn)DA是否會(huì)關(guān)上美國(guó)市場(chǎng)的大門，正成為中國(guó)創(chuàng)新藥企擔(dān)憂的問題。

對(duì)此，原國(guó)家藥監(jiān)局首席科學(xué)家何如意在接受媒體采訪時(shí)認(rèn)為，“FDA不會(huì)向中國(guó)藥企關(guān)上門，只是中國(guó)創(chuàng)新藥出海需要更熟悉FDA的‘游戲規(guī)則’”。

興業(yè)證券、海通國(guó)際等多家券商也認(rèn)為，信迪利單抗本次沖刺FDA將為中國(guó)創(chuàng)新藥企積累經(jīng)驗(yàn)，中國(guó)創(chuàng)新藥未來的國(guó)際化道路將更加清晰。

據(jù)粗略統(tǒng)計(jì)，截至目前，至少仍有億帆醫(yī)藥、君實(shí)生物、和黃醫(yī)藥、百濟(jì)神州等四家藥企向FDA提交了上會(huì)審批申請(qǐng)。

其中有兩款PD-1單抗藥物，分別為君實(shí)生物的特瑞普利單抗與百濟(jì)神州的替雷利珠單抗，申請(qǐng)適應(yīng)癥分別為1L、2L+鼻咽癌與2L+食管鱗癌。

在臨床試驗(yàn)方面，君實(shí)生物的主要臨床地點(diǎn)為中國(guó)，而百濟(jì)神州為全球多中心臨床試驗(yàn)。

毫無疑問，賽道的長(zhǎng)期價(jià)值已經(jīng)確立，創(chuàng)新藥國(guó)際化浪潮必將激蕩前行。

不過，回到創(chuàng)新藥企本身來看，強(qiáng)大的研發(fā)能力及過硬的產(chǎn)品質(zhì)量只是揚(yáng)帆出海的第一步，商業(yè)化變現(xiàn)、供應(yīng)鏈等能力的建設(shè)，才是企業(yè)從生物科技公司向全球生物制藥公司進(jìn)化，以及實(shí)現(xiàn)估值/市值騰飛的關(guān)鍵。

出海國(guó)際化，這不僅將是一場(chǎng)多維度的競(jìng)爭(zhēng)，更將推動(dòng)中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)入到資源整合與玩家出清的階段。

可以預(yù)見，未來，“源頭創(chuàng)新”生存，研產(chǎn)銷一體化的生物制藥公司迎風(fēng)騰飛，而弱者將會(huì)被市場(chǎng)徹底淘汰。