奧密克戎在上海的迅速蔓延一個(gè)多月，新冠病毒變異后傳播力猛增的局面，使得全國醫(yī)療資源最豐富的地方也顯得捉襟見肘。隱匿又迅猛的傳播一方面讓抗疫一線的壓力猛增，另一方面也凸顯了提升疫苗接種率的緊迫性。
同一時(shí)期的上海，120多家生物醫(yī)藥企業(yè)在以不到半數(shù)的人力資源超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)，既有生產(chǎn)“達(dá)菲”的上海羅氏，也有加緊研發(fā)小分子新冠口服藥的君實(shí)生物，還有恒瑞這樣的市場巨無霸。
在不那么廣為人知的上海醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)版圖里，還有一家以研發(fā)mRNA疫苗見長的biotech公司“斯微生物”。它的特殊性在于既非國企，也不是大型上市藥企。而疫情期間，頻繁出現(xiàn)在輿論潮頭的疫苗研發(fā)，又給全國人民上了一堂生動(dòng)的mRNA技術(shù)科普入門課。
馬斯克一度將mRNA稱為“醫(yī)學(xué)的未來”——“mRNA就像一個(gè)電腦程序，你可以對(duì)其進(jìn)行編程以執(zhí)行所需的任何操作，你甚至都可以變成蝴蝶。醫(yī)學(xué)的未來是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切[1]?！?/p>
對(duì)于斯微生物而言，近10年在mRNA疫苗上的高強(qiáng)度投入，不僅是商業(yè)層面的競爭，更是一次疫情期間與千萬生命的賽跑。
2022年以來，新冠病毒奧密克戎變種的侵襲，也讓mRNA疫苗這個(gè)話題再次成為了輿論的焦點(diǎn)。
最新的真實(shí)世界研究表明，在預(yù)防感染層面上，三針mRNA疫苗比三針滅活疫苗更有效。鐘南山院士公布的一項(xiàng)巴西異源性疫苗接種結(jié)果也顯示，接種兩針科興疫苗6個(gè)月后疫苗防感染的保護(hù)率降到了34.7%，防重癥率72.5%。
而此時(shí)，如果加強(qiáng)一針mRNA疫苗，14到30天后疫苗抗感染的有效性激增到92.7%，防重癥率達(dá)到97.3%[2]。
同一時(shí)期，伴隨疫情的反復(fù)，輿論也在逐漸意識(shí)到這樣一個(gè)事實(shí)：大量的輕癥感染成為了疫情的關(guān)鍵；在防治重癥的基礎(chǔ)上，新冠疫苗的防感染效果越來越重要。而最新的真實(shí)數(shù)據(jù)表明，mRNA可以有效的答復(fù)降低輕癥的感染，或許可能成為控制疫情的“殺手锏”。一時(shí)間，國產(chǎn)mRNA疫苗成了我國抗疫工具包內(nèi)緊缺的“戰(zhàn)略物資”。
4月上旬，國家藥監(jiān)局在24小時(shí)之內(nèi)，一連批準(zhǔn)了兩款國產(chǎn)mRNA疫苗臨床試驗(yàn)。而之前已進(jìn)入臨床階段的艾博生物、斯微生物和艾美疫苗都在和時(shí)間賽跑。在不斷反復(fù)的疫情面前，每一家藥企都想成為率先交卷的尖子生。
正如斯微生物董事長李航文博士所說，做疫苗的人大都是有些情懷的。斯微生物從2016年開始研發(fā)mRNA疫苗相關(guān)技術(shù)，是國內(nèi)最早布局這一領(lǐng)域的企業(yè)。新冠疫情爆發(fā)之后，斯微生物也迅速跟進(jìn)，成為國內(nèi)第二家進(jìn)入臨床階段的mRNA疫苗企業(yè)。
對(duì)于mRNA這個(gè)大眾層面鮮為人知的行業(yè)來說，新冠疫情是一臺(tái)巨大的加速器。整個(gè)行業(yè)出現(xiàn)了跳躍式的發(fā)展，資本瘋狂涌入這一賽道。但隨之而來的，就是泡沫破裂的聲音。
與Moderna、BioNTech并稱mRNA三巨頭的德國Curevac，2021年6月因?yàn)樵谘械男鹿谝呙缗R床數(shù)據(jù)不佳，單日暴跌39%，如今市值只剩巔峰期的15%。
2019年以前，mRNA疫苗在國內(nèi)屬于無人問津的冷門賽道。而到了2022年4月，已有7家國內(nèi)企業(yè)的mRNA疫苗進(jìn)入臨床階段。這還不包括復(fù)星醫(yī)藥和BioNTech合作的“復(fù)必泰”（BNT162b2）。
看上去，距離國產(chǎn)mRNA疫苗的獲批上市，已經(jīng)只差一層窗戶紙。橫亙?cè)趪鴥?nèi)企業(yè)面前的，是mRNA行業(yè)的三道必答難題：遞送、給藥、專利[3]。
對(duì)于這三個(gè)難題，斯微生物給出了同一個(gè)答案——LPP。
目前進(jìn)入臨床階段的mRNA疫苗，大都使用了LNP遞送技術(shù)，斯微生物則選擇使用擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的LPP遞送技術(shù)。而遞送系統(tǒng)，正是mRNA疫苗的know how。
mRNA疫苗雖然聽起來尖端深?yuàn)W，但其底層的基本原理非常簡單，甚至沒有超過高中生物學(xué)的大綱——mRNA也稱為信使RNA，在遺傳過程中充當(dāng)DNA與蛋白質(zhì)之間的橋梁。
而mRNA新冠疫苗的設(shè)計(jì)思路，就是在病毒表面找一個(gè)mRNA，帶著生產(chǎn)S蛋白的信息，指導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的核糖體直接加工出S蛋白。而這些S蛋白就會(huì)成為抗原，引起人體的免疫反應(yīng)。
不過就像原子彈的圖紙大家都有，但沒幾個(gè)國家造得出來一樣。一項(xiàng)技術(shù)從理論到產(chǎn)品，從產(chǎn)品到商業(yè)化，都是一座座難以跨越的大山，放在醫(yī)藥行業(yè)，還多了“臨床”這一座大山。
放在mRNA疫苗上而言，mRNA是一個(gè)帶負(fù)電荷的單鏈結(jié)構(gòu)，極度脆弱。而細(xì)胞膜表面也是帶負(fù)電的，mRNA根本不可能單刀直入，獲得細(xì)胞的芳心。
因此，將mRNA送到細(xì)胞內(nèi)的遞送系統(tǒng)，就成為了mRNA疫苗的核心科技。
目前，mRNA的遞送系統(tǒng)有LNP，LPP，LPX，LNC等等，但大多停留在“理論”的階段。但目前進(jìn)入臨床階段的，只有LNP和LPP兩種。
LNP（Lipid Nanoparticle）遞送技術(shù)，就是把mRNA包裹在由可電離的陽離子脂質(zhì)、PEG化脂質(zhì)、膽固醇和磷脂四種成分組成的納米脂質(zhì)體顆粒里面。目前所有采用LNP技術(shù)的mRNA疫苗，四種脂質(zhì)的配比不能說毫無關(guān)系，只能說是一模一樣。
圖片來源：海通國際
而LPP (lipopolyplex) 納米遞送平臺(tái)則是一種以聚合物包載mRNA為內(nèi)核、磷脂包裹為外殼的雙層結(jié)構(gòu)。LPP的雙層納米粒和傳統(tǒng)的LNP相比具有更好的包載、保護(hù)mRNA的效果，并能夠隨聚合物的降解逐步釋放mRNA分子。
圖片來源：斯微生物官網(wǎng)
打一個(gè)通俗的比方，LNP技術(shù)就是將四種組分按比例和mRNA片段混合在一起，用現(xiàn)在最先進(jìn)的微流控技術(shù)混合（mix），然后做成mRNA疫苗，有點(diǎn)類似于蛋炒飯。飯要粒粒分開，還都要沾著蛋。通過PH值和有機(jī)溶劑的精準(zhǔn)調(diào)節(jié)。絕大部分mRNA都和四種脂質(zhì)體形成設(shè)計(jì)中的LNP-mRNA。這種結(jié)構(gòu)有點(diǎn)類似于人體內(nèi)外泌體(exosome)，雖然也能被免疫細(xì)胞吞噬，但免疫細(xì)胞并不熱衷于這種口味。
圖片來源：海通國際
而LPP結(jié)構(gòu)則是先將帶正電的陽離子聚合物和帶負(fù)電荷的mRNA混合成一個(gè)牢固的核，再將這個(gè)核和不同的脂質(zhì)體混合成一個(gè)長得像病毒的核殼結(jié)構(gòu)。mRNA受到雙重保護(hù)，更不容易水解，有點(diǎn)類似于滾元宵，先做好餡兒，再裹上糯米粉。隔壁的小孩兒（樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）都饞瘋了。同時(shí)，LPP-mRNA自帶佐劑，使這些抗原遞呈細(xì)胞保持活性狀態(tài)。
在給藥這一難題上，LPP獨(dú)有的核殼結(jié)構(gòu)也有很好的表現(xiàn)。目前已經(jīng)上市的mRNA新冠疫苗都采取肌肉注射的方式給藥，而未來的mRNA藥物將應(yīng)用在腫瘤治療等更多的領(lǐng)域，需要更為精致的靶向制導(dǎo)。在這一點(diǎn)上，LPP的核殼結(jié)構(gòu)可以通過調(diào)整不同的脂質(zhì)體配比和電荷，將mRNA精確的遞送到不同的人體器官。
除了在技術(shù)原理上的創(chuàng)新，LPP對(duì)于中國而言還有一個(gè)得天獨(dú)厚的優(yōu)勢：避免很多專利上的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
雖然LNP遞送技術(shù)多為國內(nèi)外巨頭應(yīng)用，但是LNP專利卻來源于一家名不見經(jīng)傳的加拿大生物公司Arbutus。
Arbutus的前身Inex在20年前發(fā)現(xiàn)了LNP4種脂質(zhì)體成分的黃金配比，并且申請(qǐng)了周密的專利保護(hù)。而目前各國藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的脂質(zhì)體顆粒并不多，這也導(dǎo)致在LNP的框架內(nèi)，很難繞開Arbutus的專利。作為mRNA領(lǐng)域市值最高的公司，Moderna就在LNP專利上吃了大虧。
2021年12月1日，Moderna與Arbutus的專利糾紛敗訴，當(dāng)日股價(jià)下跌11.87%，市值蒸發(fā)160億美元。相當(dāng)于40個(gè)Arbutus的體量。
由于LNP的專利情況非常復(fù)雜，即使得到了專利授權(quán)，也并不能高枕無憂。2021年5月，在談到mRNA疫苗時(shí)，鐘南山院士曾經(jīng)說過，“在突破科技創(chuàng)新方面的瓶頸，我從不指望國外，要靠自己[5]?！?/p>
對(duì)此，斯微生物的CTO，LPP技術(shù)的發(fā)明人沈海法教授有一個(gè)很有趣的比喻。LNP結(jié)構(gòu)就好像燃油車。Arbutus研發(fā)出了福特的T型車，然后將所有四個(gè)輪子使用燃油發(fā)動(dòng)機(jī)驅(qū)動(dòng)的車型都申請(qǐng)了專利。
后來者很難在這個(gè)的框架內(nèi)做出革命性的成果。而LPP則是完全不一樣的結(jié)構(gòu)，就像電動(dòng)車一樣，雖然目前滲透率還很低，但有著更多的可能性。更重要的是，它可以很容易避開專利上“卡脖子”的風(fēng)險(xiǎn)。
毫無疑問，生物醫(yī)藥的前沿陣地，已經(jīng)從蛋白藥物進(jìn)入到核酸藥物。而mRNA疫苗則是近年來核酸藥物中異軍突起的一匹黑馬。它擁有5點(diǎn)核心優(yōu)勢。
（1）mRNA可以表達(dá)任意種類的蛋白，品種多；（2）mRNA可以同時(shí)表達(dá)多個(gè)蛋白，相比于傳統(tǒng)蛋白藥物成本更低；（3）mRNA疫苗生產(chǎn)周期極短，3個(gè)月內(nèi)完成GMP生產(chǎn)及質(zhì)量控制，可以應(yīng)對(duì)大規(guī)模突發(fā)性疾?。唬?）mRNA疫苗是一種平臺(tái)型技術(shù)，復(fù)用性強(qiáng)；（5）同一生產(chǎn)線可用來生產(chǎn)不同疫苗產(chǎn)品，安全性高，質(zhì)控有保證。
總結(jié)一下，就是一個(gè)品種多，研發(fā)快，效果好，成本省、復(fù)用性強(qiáng)的疫苗生產(chǎn)平臺(tái)。但近年來大量的資本涌入，也會(huì)帶來一個(gè)問題。mRNA行業(yè)的未來會(huì)和PD-1一樣內(nèi)卷嗎？
對(duì)于這個(gè)問題，李航文博士認(rèn)為，mRNA和PD-1有一點(diǎn)本質(zhì)性的不同。
PD-1是一個(gè)產(chǎn)品，而mRNA則是一個(gè)完全模塊化的平臺(tái)型技術(shù)。雖然PD-1是一個(gè)百億級(jí)別的市場，但和mRNA未來的無限可能相比，仍然相形見絀。
而在國內(nèi)的mRNA疫苗企業(yè)當(dāng)中，擁有完整平臺(tái)型技術(shù)的企業(yè)并不多。如果這些領(lǐng)先企業(yè)的mRNA新冠疫苗能夠獲批上市，就能在短期內(nèi)積累足夠的技術(shù)和資金優(yōu)勢，和后續(xù)的競爭對(duì)手拉開身位。
正是基于這樣的戰(zhàn)略規(guī)劃，斯微生物已經(jīng)在上海建成了現(xiàn)代化生產(chǎn)工廠，可以實(shí)現(xiàn)4億劑/年的生產(chǎn)規(guī)模。即使在上海疫情最嚴(yán)峻的時(shí)刻，在斯微的實(shí)驗(yàn)室和車間之中也依然是科研人員忙碌的身影。
他們所追逐的，并不是國外mRNA巨頭的背影，而是中國mRNA產(chǎn)業(yè)的未來。
參考資料：
[1] 馬斯克這個(gè)“瘋子”，稱mRNA是醫(yī)學(xué)的未來，MedTrend醫(yī)趨勢
[2] 3針，死亡率降98.7%！，虎嗅
[3] mRNA疫苗的三道必答難題：遞送、給藥、專利，DeepTech深科技
[4]mRNA疫苗技術(shù)&難點(diǎn)全梳理&國內(nèi)外代表企業(yè)，國金證券研究所
[5]鐘南山：突破技術(shù)瓶頸要靠自己，我從不指望國外，環(huán)球時(shí)報(bào)
[6]mRNA藥物上游產(chǎn)業(yè)鏈 —揚(yáng)帆起航，星辰大海 ，海通國際
