「來診室求治肥胖的人，很多都會直接問可不可以開這個藥，根本不用推薦，我們只有往回勸的份兒?！埂覆粌H是患者，還有醫(yī)生同時也會來問能不能幫開『減肥針』，也算是工作中的常態(tài)了?！?/p>
(資料圖片僅供參考)
內分泌科醫(yī)生口中的「減肥針」指的是一種注射用降糖藥物——司美格魯肽（Semaglutide）。不過，它備受關注的原因，則更多來自于減重方面的功效。
最近，口服版司美格魯肽又有新進展。2023 年 3 月 24 日，諾和諾德公布了口服版司美格魯肽 III 期臨床數據 [1] ，結果顯示，每日一次口服 14mg、25mg 和 50mg 司美格魯肽的患者，52 周（1 年）后體重分別減輕了 4.4kg、6.7kg 和 8.0kg。
圖源：諾和諾德官網截圖
諾和諾德表示，這項為期 68 周的 IIIb 期療效與安全性試驗，重點在對比更大劑量（25mg、50mg）司美格魯肽與此前已獲批的 14mg 劑量在治療 2 型糖尿病中的效果。
目前，該臨床試驗達到了主要終點，在治療第 52 周時，25mg 和 50mg 的口服司美格魯肽對糖化血紅蛋白（HbA1c）的降低效果和減重效果均要顯著優(yōu)于 14mg 劑量，并展現出良好的安全性和耐受性。
司美格魯肽屬 GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA）類降糖藥。GLP-1 是一種腸促胰素，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌從而降低血糖，同時還有延緩胃排空的作用。
而正因為「延緩胃排空」這個附帶作用，司美格魯肽除了能完成降糖本職之外，兼有抑制食欲的作用，使減肥成為其第二適應證，也因此大爆為新晉的現象級藥物。
降糖藥可用于減重由來已久。與二甲雙胍降低體重是一個「隨機贈品」不同，GLP-1RA 類降糖藥減重作用已有明確的研究基礎。2014 年 12 月，FDA 批準了利拉魯肽用于減重，其 Ⅲ 期臨床結果提示，60% 的肥胖癥患者注射利拉魯肽后體重下降 5%，三分之一患者體重降幅能達 10% [2] 。2021 年，藥效更好的司美格魯肽也獲得美國 FDA 批準上市，用于超重或肥胖癥患者的長期體重控制 [3] 。
美國 FDA 批準司美格魯肽用于減肥的適應證（圖源：參考資料 3）
2021 年一項納入 424 項 RCT 試驗，涉及 27 萬余名參與者的系統(tǒng)評價和網絡薈萃分析中，司美格魯肽注射液在包括胰島素、二甲雙胍、SGLT-2i、GLP-1RA 等在內的 9 大類 21 種降糖藥中，表現出最優(yōu)的減重效果 [4] 。同時另有研究證實，同為 GLP-1RA 類藥物，司美格魯肽較利拉魯肽也有優(yōu)勢 [5] 。
2022 年 11 月 2 日，NEJM 發(fā)表一篇司美格魯肽的雙盲、平行組、隨機、安慰劑對照試驗，證明了其在肥胖青少年減重中的有效性 [6] 。
NEJM 發(fā)表司美格魯肽最新結果（圖源：參考資料 6）
研究針對肥胖（BMI ≥ 第 95 百分位），超重（BMI ≥ 第 85 百分位）合并至少一種肥胖相關慢性疾病的青少年（12～18 歲）人群。受試者接受每周一次皮下注射司美格魯肽（劑量為 2.4mg）或安慰劑，同步進行生活方式干預，持續(xù) 68 周。
結果顯示，使用司美格魯肽的受試者，BMI 降低變化率和減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑組，同時，司美格魯肽組呈現更大的心臟代謝危險因素的改善。
2017 年底，司美格魯肽在美國上市，2021 年 4 月 27 日中國上市，2021 年 12 月 3 日公布進入國家醫(yī)保談判目錄。
確實優(yōu)秀的減重表現，加上已在國外獲批的事實，司美格魯肽在肥胖臨床藥物選擇中的實際順位已經提前。「如果達 BMI 達到肥胖標準，我內心挺傾向選擇司美格魯肽的，因為減重效果確實有目共睹。」華中某三甲醫(yī)院內分泌科主治醫(yī)師王儀涵談及自己的想法。
根據國內指南和藥品說明書，司美格魯肽被推薦用于 2 型糖尿病的治療，而尚無用于減重的臨床推薦。天津醫(yī)科大學總醫(yī)院內分泌代謝科副主任醫(yī)師崔瑾就此介紹道：「目前國內尚未批準它的減肥適應癥，如果想使用司美格魯肽減重，即便是 BMI 符合肥胖診斷標準的患者，也屬于超適應癥應用，還是需要謹慎選擇、簽署知情同意書?！?/strong>
國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心（CDE）信息顯示，口服司美格魯肽用于體重管理適應證已獲得臨床試驗默示許可，用于成人體重管理。
司美格魯肽片獲得 CDE 臨床試驗默示許可的適應證（圖源：CDE 官網）
相對注射液來說，口服劑型更易被患者接受，也具有更好的推廣優(yōu)勢。
此前，口服司美格魯肽 3mg、7mg 和 14mg 此前已獲得 FDA 批準用于 2 型糖尿病。而這次高劑量口服司美格魯肽數據公布后，諾和諾德預計將于 2023 年在美國和歐盟申請監(jiān)管批準。
諾和諾德開發(fā)執(zhí)行副總裁 Martin Holst Lange 表示：「這項試驗進一步證明了口服司美格魯肽對 2 型糖尿病患者的益處。如果需要額外的血糖控制或減肥，25 毫克和 50 毫克劑量的更高劑量展現出更好的療效。」
除了司美格魯肽，還有一系列降糖藥物因減重效果優(yōu)秀而備受矚目。
如禮來的 GIP 和 GLP-1 雙受體激動劑替爾泊肽（Tirzepatide），2023 年 2 月 6 日宣布其在中國進行的用于肥胖或超重成人患者 III 期臨床試驗取得積極結果，達到主要終點和所有關鍵次要終點。[7]
禮來官網截圖
而同為諾和諾德研發(fā)的利拉魯肽，專利在中國市場已經到期，目前華東醫(yī)藥、通化東寶、翰宇藥業(yè)等多家國內藥企正在研發(fā)國產利拉魯肽產品。
不過，2023 年 3 月 7 日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網顯示，華東醫(yī)藥利拉魯肽注射液的兩個和肥胖適應癥相關的上市申請被暫停。
圖源：CDE
對此，華東醫(yī)藥在回復媒體時稱，利拉魯肽注射液減肥適應癥的審評因年初疫情影響導致積壓時間有所延長，需要提交劑量準確性的檢驗補充要求報告，為審評正常流程。公司預計此次暫停不會對該適應癥的最終獲批產生較大影響。
隨著越來越多減重藥物的研發(fā)，社交媒體、短視頻平臺上分享和傳播也使得更多普通人了解到這款「減肥藥」。自己就能注射、內分泌科主任都在用、一周只要一針、月瘦十斤等等描述，驅使著越來越多人走進門診，或尋求代購。這使得專科醫(yī)生常常忙著勸退，有時也難免妥協(xié)。
但需要注意的是，這些藥物的不良反應依然不容忽視。
以司美格魯肽為例，FDA 通報指出，司美格魯肽最常見的副作用包括惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛、腹脹、頭暈、頭痛、消化不良、低血糖、胃腸炎和胃食管反流病 [3] 。
最新公開的口服司美格魯肽大劑量研究也提到，其中 25mg 和 50mg 相較 14mg 劑量出現了更常見的胃腸道反應。而 2022 年一項發(fā)表于 JAMA 證實司美格魯肽減重效果優(yōu)于利拉魯肽的研究也指出，司美格魯肽組胃腸道不良事件報告率高達 84.1%（利拉魯肽組為 82.7% ） [5] 。
司美格魯肽處方信息中也包含禁忌癥警告，提示該藥有甲狀腺 C 細胞腫瘤的潛在風險，同時還包含胰腺炎、膽結石、急性腎損傷、視網膜損害、心率增快的危險。
「司美格魯肽有治療效果的同時，副作用不可忽視，包括需要重點關注某些腫瘤、胰腺炎的發(fā)生?！勾掼獜娬{，「司美格魯肽是處方藥，需要有經驗醫(yī)生進行處方治療，這也是交到醫(yī)生手中的重要權力?！?/strong>
「即便是給肥胖患者使用，這些藥物也要配合生活方式管理。把體重減下來不應該是唯一目標，健康的生活方式才能從根本上解決問題?！勾掼f，「過度依賴藥物減重，選擇性地忽略生活方式管理，這是誤區(qū)。無論是什么因素造成的肥胖，都難以全靠藥物來減重?！?/p>
[1]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=165597
[2]黃世杰.利拉魯肽用于減肥的Ⅲ期臨床試驗獲得陽性結果[J].國際藥學研究雜志,2014,41(4):428-428.
[3]FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014.
[4]Tsapas A，Karagiannis T，Kakotrichi P，et al.Comparative efficacy of glucose-lowering medications on body weight and blood pressure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis[J]. Diabetes， obesity & metabolism. 2021 May 28.
[5]Domenica M. Rubino et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA，January 11, 2022.
[6]Weghuber Daniel,Barrett Timothy,Barrientos-Pérez Margarita et al. Once-Weekly Semaglutide in Adolescents with Obesity.[J] .N Engl J Med, 2022, undefined: undefined.
[7]https://www.lilly.com.cn/index.html#/?path=new_release&aid=332
[8]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038
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