2012年，一個(gè)名叫艾米麗?懷特海德的六歲美國女孩命懸一線，在急性淋巴性白血病面前，傳統(tǒng)化療毫無作用，醫(yī)生已經(jīng)束手無策。就在所有人都在為她扼腕嘆息時(shí)，一個(gè)奇跡出現(xiàn)了。
當(dāng)時(shí)，諾華制藥正在為一個(gè)I期臨床項(xiàng)目（CTL019）募集志愿者，艾米麗有幸參與其中。原本所有人只是希望這款藥物能夠?yàn)檫@個(gè)可憐的小女孩減輕一些痛苦，卻沒有想到這款藥物居然奇跡般治愈了艾米麗的癌癥。
如今艾米麗不僅健康生活，而且還在網(wǎng)絡(luò)上通過自己的事跡鼓勵(lì)那些同樣陷于癌癥夢(mèng)魘中的人們。
這款讓艾米麗治愈的藥物，正是全球第一款CAR-T療法Kymriah，憑借針對(duì)急性淋巴性白血病的驚人療效，CAR-T療法一躍成為業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)，甚至成為很多專家心目中讓人類擺脫癌癥的“最大希望”。
今年2月28日，傳奇生物CAR-T療法西達(dá)基奧侖賽正式獲得FDA批準(zhǔn)，全球成功獲批上市的CAR-T療法數(shù)量達(dá)到6款，包括四款靶向CD19和兩款靶向BCMA的CAT-T療法。
但就是這樣一款讓人充滿期待的抗癌神藥，卻不是萬能的。最大的一個(gè)“致命”缺陷是，難以治愈實(shí)體腫瘤。要想解決這一痛點(diǎn)，需要翻越4座大山。
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轉(zhuǎn)運(yùn)和浸潤難題
一般來說，T細(xì)胞的運(yùn)行是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的過程，包括滾動(dòng)、附著、浸潤和趨化。
循環(huán)系統(tǒng)中的T細(xì)胞通過滾動(dòng)不斷的與各類細(xì)胞接觸。當(dāng)T細(xì)胞表面的功能配體與抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面的配體相互識(shí)別時(shí)，就發(fā)生了非特異性可逆結(jié)合，為釋放抗原受體（TCR）識(shí)別抗原提供機(jī)會(huì)。
若釋放的TCR遇到特異性結(jié)合的抗原，那么就會(huì)釋放活化信號(hào)，改變LFA-1的構(gòu)象，增強(qiáng)其與ICAM的結(jié)合力，從而讓T細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞接觸的時(shí)間進(jìn)一步延長，進(jìn)而完成對(duì)抗原的“追殺”；如若TCR未遇到抗原，那么T細(xì)胞就會(huì)與內(nèi)皮細(xì)胞分離，并繼續(xù)這種識(shí)別。
然而，癌細(xì)胞是一種瘋狂增殖的突變細(xì)胞，正常的供血能力是不足以支撐其生長所需氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的，因此癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生很多促血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）。
這會(huì)使得腫瘤血管出現(xiàn)物理紊亂和曲折的特性，導(dǎo)致內(nèi)皮血管通透性不均勻、間質(zhì)壓力增加和血流不規(guī)則，造成內(nèi)皮細(xì)胞無能的情況，從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞浸潤功能的受損。
同時(shí)，免疫細(xì)胞附著和浸潤所需配體的信號(hào)通路經(jīng)常受到干擾，這就很容易造成免疫細(xì)胞脫敏問題的產(chǎn)生，從而傷害了T細(xì)胞的趨化能力。此外，癌細(xì)胞還能產(chǎn)生一種特定的趨化因子，防止T細(xì)胞與腫瘤的結(jié)合。
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腫瘤微環(huán)境的免疫抑制
即使CAR-T細(xì)胞經(jīng)歷千辛萬苦終于與癌細(xì)胞結(jié)合，那么腫瘤的免疫抑制微環(huán)境也會(huì)影響表達(dá)。
腫瘤微環(huán)境(TME)由腫瘤團(tuán)塊及周圍不同的細(xì)胞和非細(xì)胞成分組成，在腫瘤進(jìn)展中起著重要作用。一般而言，TME具有低含氧量、低PH、氧化應(yīng)激、免疫檢查點(diǎn)介導(dǎo)的免疫衰竭以及可溶性因子等特征，這些條件促進(jìn)了腫瘤的生長、免疫逃逸以及轉(zhuǎn)移。
這種TME中，不僅存在VEGF等促血管生成生長因子，同時(shí)還存在其他可能降低CAR-T療效的可溶性因子，如IL-10、pge2等。
同時(shí)，癌細(xì)胞生長很快，這使得細(xì)胞經(jīng)常處于一種缺氧狀態(tài)，于是癌細(xì)胞就關(guān)閉了需要線粒體的有氧氧化，能量則是通過葡萄糖的無氧酵解提供的。這被叫做“瓦伯格效應(yīng)”，導(dǎo)致癌細(xì)胞內(nèi)乳酸的積累，PH降低。
PH的降低限制了單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞的分化，抑制了促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并阻礙了細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性。
由此可見，在腫瘤中，癌細(xì)胞、受體、細(xì)胞因子和代謝物的復(fù)雜相互作用，創(chuàng)造了一個(gè)敵對(duì)的腫瘤促進(jìn)環(huán)境，這阻礙了CAR-T細(xì)胞的有效外滲和效應(yīng)功能。
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抗原逃逸
專家們已經(jīng)在某些實(shí)體瘤身上找到了具有特異性的靶點(diǎn)，如HER2、MSLN、CEA、GD2等。然而在人體試驗(yàn)時(shí)CAR-T卻并未奏效。
例如EGFRvIII是一種只在惡性腫瘤中表達(dá)，并可被特異性靶向的位點(diǎn)，但人體試驗(yàn)時(shí)，大多數(shù)的患者卻出現(xiàn)EGFRvIII下調(diào)而表現(xiàn)出抗原逃逸。
“抗原逃逸”的原因很簡(jiǎn)單，那就是與血液腫瘤相比，實(shí)體瘤的基因組更加不穩(wěn)定，導(dǎo)致異質(zhì)性增加。這些免疫反應(yīng)包括抗原突變、抗原下調(diào)、抗原丟失等，從而造成耐藥性的出現(xiàn)。
同時(shí)，靶抗原的表達(dá)水平可能在個(gè)體之間存在很大差異，從而排除了使用通用的CAR-T細(xì)胞來治療不同癌癥患者的可能。
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缺乏有效靶點(diǎn)
合適的攻擊目標(biāo)，在血液腫瘤中很容易找到。比如CD19蛋白在B細(xì)胞腫瘤表面高表達(dá)，但在正常的造血干細(xì)胞上幾乎不表達(dá)，屬于極為理想的一個(gè)成藥靶點(diǎn)。
與血液腫瘤的靶點(diǎn)大多單一且具有特異性不同，實(shí)體瘤中腫瘤特異性抗原很少，目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤高表達(dá)的抗原多為腫瘤相關(guān)抗原，在正常組織中也有表達(dá)。
實(shí)體腫瘤的異性標(biāo)靶點(diǎn)通過不是獨(dú)有的，在很多健康的細(xì)胞中也是存在的，無奈導(dǎo)致CAR-T療法很容易產(chǎn)生細(xì)胞毒性。即使是CAR-T治愈的艾米麗，其實(shí)在用藥過程中也出現(xiàn)了嚴(yán)重的免疫反應(yīng)，必須用藥干預(yù)。
艾米麗是幸運(yùn)的，但在很多針對(duì)HER2的CAR-T臨床試驗(yàn)中，患者甚至出現(xiàn)了危機(jī)生命的副作用。因此在實(shí)體瘤的選擇中，CAR-T仍需要被反復(fù)驗(yàn)證。
總結(jié)
對(duì)于抗癌神藥CAR-T來說，實(shí)體瘤雖然難以攻克，但卻是不得不攻克的一個(gè)難點(diǎn)。畢竟，實(shí)體瘤才是腫瘤的主戰(zhàn)場(chǎng)。
據(jù)我國癌癥等級(jí)中心數(shù)據(jù)，2019年，我國癌癥新增病例約440萬名，其中約20萬名為血液癌癥，占整體癌癥發(fā)病率的4.5%。
對(duì)此，全球各大藥企也是躍躍欲試，大概率在未來幾年迎來進(jìn)展。
縱觀全球，雖然目前CAR-T是最火熱的賽道之一，但大部分的靶點(diǎn)都聚焦在CD19和BCMA。隨著越來越多CAR-T藥物的不斷上市，后來者的機(jī)會(huì)將越來越少。
但在實(shí)體瘤CAR-T療法領(lǐng)域，目前布局企業(yè)較少，存在更多的機(jī)會(huì)。這也是不少CAR-T玩家的機(jī)會(huì)。
關(guān)鍵詞： 免疫細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞 血液腫瘤
